阿德福韦酯和拉米夫定_拉米夫定联合阿德福韦酯治疗活动性乙型肝炎肝硬化临床观察

　　摘 要 目的：观察拉米夫定（LAM）联合阿德福韦酯（ADV）治疗活动性乙型肝炎肝硬化临床疗效。方法：选择98例乙型肝炎肝硬化患者，分为治疗组(49例)和对照组(49例)，两组均给予保肝等常规治疗，治疗组加用LAM联合ADV治疗。结果：治疗组在治疗49周和98周后，各方面指标明显改善，优于对照组；治疗组对LAM及ADV耐受性良好，未见明显的不良反应。结论：通过LAM与ADV的联合治疗，改善了活动性乙型肝炎肝硬化的肝功能，提高了患者的生存能力。 　　摘 要 目的：观察拉米夫定（LAM）联合阿德福韦酯（ADV）治疗活动性乙型肝炎肝硬化临床疗效。方法：选择98例乙型肝炎肝硬化患者，分为治疗组(49例)和对照组(49例)，两组均给予保肝等常规治疗，治疗组加用LAM联合ADV治疗。结果：治疗组在治疗49周和98周后，各方面指标明显改善，优于对照组；治疗组对LAM及ADV耐受性良好，未见明显的不良反应。结论：通过LAM与ADV的联合治疗，改善了活动性乙型肝炎肝硬化的肝功能，提高了患者的生存能力。
　　关键词 拉米夫定 阿德福韦酯 乙型肝炎 肝硬化
　　关键词 拉米夫定 阿德福韦酯 乙型肝炎 肝硬化
　　doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.05.120
　　doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.05.120
　　乙型肝炎肝硬化代偿期的5年生存率约55%，失代偿期约14%。目前各国公认治疗乙型肝炎肝硬化的有效抗病毒药物是干扰素和核苷(酸)类似物，但干扰素不良反应较多，不宜应用于活动性乙型肝炎肝硬化患者。《2004年拉米夫定临床应用专家共识》已推荐使用拉米夫定(LAM)治疗活动性乙型肝炎肝硬化患者［1］，但是LAM变异率高，停药后易出现反弹现象。如何解决变异后耐药及停药后反弹是目前临床上急需解决的问题。许多学者专家认为，联合用药是解决这一问题的希望所在［2］。阿德福韦酯(ADV)抗乙肝病毒的作用比较弱，起效比较慢，但是发生HBV耐药率较低，且对LAM耐药有效，故ADV与LAM联合应用可以减少耐药株的出现。应用LAM联合ADV治疗活动性乙型肝炎肝硬化取得较好疗效，现报告如下。
　　乙型肝炎肝硬化代偿期的5年生存率约55%，失代偿期约14%。目前各国公认治疗乙型肝炎肝硬化的有效抗病毒药物是干扰素和核苷(酸)类似物，但干扰素不良反应较多，不宜应用于活动性乙型肝炎肝硬化患者。《2004年拉米夫定临床应用专家共识》已推荐使用拉米夫定(LAM)治疗活动性乙型肝炎肝硬化患者［1］，但是LAM变异率高，停药后易出现反弹现象。如何解决变异后耐药及停药后反弹是目前临床上急需解决的问题。许多学者专家认为，联合用药是解决这一问题的希望所在［2］。阿德福韦酯(ADV)抗乙肝病毒的作用比较弱，起效比较慢，但是发生HBV耐药率较低，且对LAM耐药有效，故ADV与LAM联合应用可以减少耐药株的出现。应用LAM联合ADV治疗活动性乙型肝炎肝硬化取得较好疗效，现报告如下。
　　资料与方法
　　资料与方法
　　2007年9月～2009年5月收治活动性乙型肝炎肝硬化患者98例，男59例，女39例，年龄26～67岁，平均45.85±8.65岁。98例患者均符合《病毒性肝炎防治方案》中的肝硬化诊断标准［3］，排除HCV、HEV、HDV和HAV重叠感染及合并酒精性肝硬化、伴有肝肾综合征和心、脑、肾疾患的患者。根据入院的先后将98例患者随机分为治疗组和对照组。按Child-Pugh计分进行分级，治疗组B级31例，C级18例，对照组B级32例，C级17例。所有病例HBV-DNA均为阳性。治疗前要告知患者及家属LAM与ADV的作用效果及可能产生的不良反应、疗程、费用等，同意后签署知情同意书。两组在年龄、性别、病程及实验室指标方面经统计学处理，差异无显著性意义(P＞0.05)，具有可比性。
　　2007年9月～2009年5月收治活动性乙型肝炎肝硬化患者98例，男59例，女39例，年龄26～67岁，平均45.85±8.65岁。98例患者均符合《病毒性肝炎防治方案》中的肝硬化诊断标准［3］，排除HCV、HEV、HDV和HAV重叠感染及合并酒精性肝硬化、伴有肝肾综合征和心、脑、肾疾患的患者。根据入院的先后将98例患者随机分为治疗组和对照组。按Child-Pugh计分进行分级，治疗组B级31例，C级18例，对照组B级32例，C级17例。所有病例HBV-DNA均为阳性。治疗前要告知患者及家属LAM与ADV的作用效果及可能产生的不良反应、疗程、费用等，同意后签署知情同意书。两组在年龄、性别、病程及实验室指标方面经统计学处理，差异无显著性意义(P＞0.05)，具有可比性。
　　治疗方法：治疗组和对照组均给予保肝、对症和支持等常规治疗，治疗组加用LAM 100mg口服，ADV 10mg口服，1次/日。对照组与治疗组的治疗对比观察98周。
　　治疗方法：治疗组和对照组均给予保肝、对症和支持等常规治疗，治疗组加用LAM 100mg口服，ADV 10mg口服，1次/日。对照组与治疗组的治疗对比观察98周。
　　观察指标：采用ELISA法检测HBV标记物；采用定量PCR法检测HBV-DNA；常规方法测定肝功能生化指标、凝血酶原活动度(PTA)、凝血酶原时间(PT)等。定期腹部彩超检查。
　　观察指标：采用ELISA法检测HBV标记物；采用定量PCR法检测HBV-DNA；常规方法测定肝功能生化指标、凝血酶原活动度(PTA)、凝血酶原时间(PT)等。定期腹部彩超检查。
　　统计学处理：计量资料采用t检验，计数资料采用X�2检验。
　　统计学处理：计量资料采用t检验，计数资料采用X�2检验。
　　结 果
　　结 果
　　治疗组在49周后有1例患者因发生自发性腹膜炎而死亡，98周后有2例患者因发生肝细胞癌和上消化道出血而死亡；对照组在49周后有5例患者分别因上消化道出血�自发性腹膜炎�肝细胞癌而死亡，98周后有13例患者分别因肝性脑病、肝肾综合征和肝细胞癌而死亡。治疗组98周后病死率(6.1%，3/49)，明显低于对照组98周后的病死率(36.7%，18/49)，治疗组与对照组比较差异有显著性(P＜0.05)。治疗组发生上消化道出血、肝细胞癌两种并发症，未见其它并发症，对照组发生上消化道出血、肝性脑病、自发性腹膜炎、肝细胞癌、肝肾综合征等多种并发症。对照组并发症的发病率明显高于治疗组。
　　治疗组在49周后有1例患者因发生自发性腹膜炎而死亡，98周后有2例患者因发生肝细胞癌和上消化道出血而死亡；对照组在49周后有5例患者分别因上消化道出血�自发性腹膜炎�肝细胞癌而死亡，98周后有13例患者分别因肝性脑病、肝肾综合征和肝细胞癌而死亡。治疗组98周后病死率(6.1%，3/49)，明显低于对照组98周后的病死率(36.7%，18/49)，治疗组与对照组比较差异有显著性(P＜0.05)。治疗组发生上消化道出血、肝细胞癌两种并发症，未见其它并发症，对照组发生上消化道出血、肝性脑病、自发性腹膜炎、肝细胞癌、肝肾综合征等多种并发症。对照组并发症的发病率明显高于治疗组。
　　治疗组和对照组生化指标、Child-Pugh评分的变化比较，治疗组各项指标有显著改善，见表1。
　　治疗组和对照组生化指标、Child-Pugh评分的变化比较，治疗组各项指标有显著改善，见表1。
　　治疗组和对照组治疗后HBV-DNA转阴情况的比较，治疗组治疗49周(79.1%)和98周(91.3%)患者HBV-DNA转阴率分别与对照组治疗49周(6.8%)和98周(9.7%)相比较比较，均显著提高。
　　治疗组和对照组治疗后HBV-DNA转阴情况的比较，治疗组治疗49周(79.1%)和98周(91.3%)患者HBV-DNA转阴率分别与对照组治疗49周(6.8%)和98周(9.7%)相比较比较，均显著提高。
　　不良反应：经过98周不间断治疗，应用拉米夫定联合阿德福韦酯治疗未发现明显不良反应，患者对拉米夫定联合阿德福韦酯的耐受性良好。
　　不良反应：经过98周不间断治疗，应用拉米夫定联合阿德福韦酯治疗未发现明显不良反应，患者对拉米夫定联合阿德福韦酯的耐受性良好。
　　讨 论
　　讨 论
　　我国是一个乙型肝炎高发地区，在众多乙型肝炎患者中，活动性乙型肝炎肝硬化的年发病率约3%。过去对活动性乙型肝炎肝硬化的治疗，主要强调保肝、利尿、补充白蛋白、血浆，以及纠正水、电解质紊乱等，最后只能进行肝移植手术。但是，肝移植手术由于肝源不足的问题和其它客观因素的影响还不能普遍的开展，导致活动性乙型肝炎肝硬化患者的存活期不是很理想，短短5年内死亡率高达45%～86%。因此，迫切需要有效的治疗。活动性乙型肝炎肝硬化患者，病毒持续复制，肝脏炎症持续存在，已发生失代偿反应［4～5］，甚至出现肝肾综合征、上消化道出血及肝衰竭，极少数患者可能发展成肝癌。故抗乙肝病毒治疗是非常重要的。LAM通过抑制HBV-DNA聚合酶减少体内的乙型肝炎病毒，从而改善肝组织学变化，减轻肝脏炎症和纤维化的发展［6］。LAM不能清除肝细胞内的HBV-DNA，需要长期服药，且易发生病毒变异。YMDD变异可在患者治疗6个月以后开始出现且逐年递增［7］。ADV是单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞内转化为阿德福韦二磷酸盐，有抑制HBV-DNA聚合酶活性的作用，不易耐药，可长期用药［8］。临床观察认为LAM联合ADV可有效地控制HBV复制，减少人体内乙肝病毒载量，肝脏炎症可得到稳定控制，患者自觉症状明显好转，各项指标得到实质性改善。
　　我国是一个乙型肝炎高发地区，在众多乙型肝炎患者中，活动性乙型肝炎肝硬化的年发病率约3%。过去对活动性乙型肝炎肝硬化的治疗，主要强调保肝、利尿、补充白蛋白、血浆，以及纠正水、电解质紊乱等，最后只能进行肝移植手术。但是，肝移植手术由于肝源不足的问题和其它客观因素的影响还不能普遍的开展，导致活动性乙型肝炎肝硬化患者的存活期不是很理想，短短5年内死亡率高达45%～86%。因此，迫切需要有效的治疗。活动性乙型肝炎肝硬化患者，病毒持续复制，肝脏炎症持续存在，已发生失代偿反应［4～5］，甚至出现肝肾综合征、上消化道出血及肝衰竭，极少数患者可能发展成肝癌。故抗乙肝病毒治疗是非常重要的。LAM通过抑制HBV-DNA聚合酶减少体内的乙型肝炎病毒，从而改善肝组织学变化，减轻肝脏炎症和纤维化的发展［6］。LAM不能清除肝细胞内的HBV-DNA，需要长期服药，且易发生病毒变异。YMDD变异可在患者治疗6个月以后开始出现且逐年递增［7］。ADV是单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞内转化为阿德福韦二磷酸盐，有抑制HBV-DNA聚合酶活性的作用，不易耐药，可长期用药［8］。临床观察认为LAM联合ADV可有效地控制HBV复制，减少人体内乙肝病毒载量，肝脏炎症可得到稳定控制，患者自觉症状明显好转，各项指标得到实质性改善。
　　参考文献
　　参考文献
　　1 拉米夫定临床应用专家组.拉米夫定临床应用专家共识(2004年版)［J］.实用肝脏病杂志,2005,28(1):60-64.
　　1 拉米夫定临床应用专家组.拉米夫定临床应用专家共识(2004年版)［J］.实用肝脏病杂志,2005,28(1):60-64.
　　2 Marcellin P.Advances in therapy for chronic hepatitisB［J］.Semin Liver Dis,2002,22:33-36.
　　2 Marcellin P.Advances in therapy for chronic hepatitisB［J］.Semin Liver Dis,2002,22:33-36.
　　3 中华医学会.病毒性肝炎防治方案［J］.中华肝脏病杂志,2000,8(6):324-329.
　　3 中华医学会.病毒性肝炎防治方案［J］.中华肝脏病杂志,2000,8(6):324-329.
　　4 Rerldi G,Fattovich G,Hadziyannis S,et al.Survival and prognostic factors in 366 patients withcompensated cirrhosis:a multicenter study［J］.J Hepatol,1994,21(4):656-666.
　　4 Rerldi G,Fattovich G,Hadziyannis S,et al.Survival and prognostic factors in 366 patients withcompensated cirrhosis:a multicenter study［J］.J Hepatol,1994,21(4):656-666.
　　5 Liaw YF,Sheen IS,Chen TJ,et al.Incidence.determinantsand significance of delayed clearance of serumHBsAg in chronic hepatitis B virus infection:a prospectivestudy［J］.Hepatology,1991,13(4):627-631.
　　5 Liaw YF,Sheen IS,Chen TJ,et al.Incidence.determinantsand significance of delayed clearance of serumHBsAg in chronic hepatitis B virus infection:a prospectivestudy［J］.Hepatology,1991,13(4):627-631.
　　6 陈晓英,刘晓平,戴二黑,等.拉米夫丁治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的临床观察［J］.实用肝脏病杂志,2005,8:25.
　　6 陈晓英,刘晓平,戴二黑,等.拉米夫丁治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的临床观察［J］.实用肝脏病杂志,2005,8:25.
　　7 姚光弼,崔振宇,姚集鲁,等.国产拉米夫定治疗2200例慢性乙型肝炎的IV期临床试验［J］.中华肝脏病杂志,2003,11:103-108.
　　7 姚光弼,崔振宇,姚集鲁,等.国产拉米夫定治疗2200例慢性乙型肝炎的IV期临床试验［J］.中华肝脏病杂志,2003,11:103-108.
　　8 Cullen JM,Li DH,Brown C,et al.Antiviral efficacyand pharmacokinetics of oral adefovir dipivoxil inchronically woodchuck hepatitis virus- infected woodchucks［J］.Antimicrob Agents Chemother,2001,45(10):2740-2745.
　　8 Cullen JM,Li DH,Brown C,et al.Antiviral efficacyand pharmacokinetics of oral adefovir dipivoxil inchronically woodchuck hepatitis virus- infected woodchucks［J］.Antimicrob Agents Chemother,2001,45(10):2740-2745.

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