瘢痕疙瘩会一辈子有吗【瘢痕疙瘩发病机制的研究进】

　　瘢痕疙瘩（Keloid ，K） 是发生于皮肤损伤如创伤、烧伤、手术或穿耳洞后，胶原和细胞外基质（EMC）合成和降解失衡，以胶原过度沉积于真皮层为特征的皮肤胶原性疾病。与增生性瘢痕不同，瘢痕疙瘩的生长特征具有其特殊性：表现为超过原伤口界限的、过度的、持续性的、渐进性的向周边正常皮肤侵袭性生长，呈瘤样增生，所以俗称“蟹足肿”，被称之为良性真皮肿瘤。同时，瘢痕疙瘩周围的正常皮肤附属器被破坏，甚至消失，该疾病无自限性。单纯手术切除后极易复发，必须辅助电子线照射等后期综合治疗。近年来随着对其发病机制的研究增多， 对于瘢痕疙瘩的形成机制有了进一步的认识，现就近年来涉及的发病机制综述如下。
　　1 人种与肤色
　　以Koonin[1]为代表的专家研究发现，有色人种瘢痕疙瘩的发生率明显高于白色人种，并且瘢痕疙瘩主要发生于色素聚集的部位，如前胸、后背、耳垂，几乎不发生于手掌和脚底等色素稀少部位。Koonin认为黑素细胞刺激素的变异对瘢痕疙瘩的发生起到至关重要的作用。
　　2 遗传机制
　　瘢痕疙瘩具有一定的家族遗传性。严欣等[2]通过聚合酶链反应检测瘢痕疙瘩家族中易感基因发现，瘢痕疙瘩家系的易感基因可能位于18q21.1区域内。Marneros等[3]通过对两个家系进行基因扫描发现在2q23、7q11染色体上存在瘢痕疙瘩的易感性基因位点，对其进行微卫星密度分析后发现候选基因。陈阳等[4]对中国汉族六个非亲缘关系的瘢痕疙瘩家系的研究得出，男女患病率无差异，支持常染色体显性遗传；从遗传学特征中推断出属于常染色体显性遗传伴不完全外显，存在一定的表现差异；常出现在青春期，即出现了延迟显性遗传的特征。
　　3 细胞因子
　　3.1 转化生长因子β（TGF-β）：通过免疫组化研究发现，在瘢痕疙瘩中β-catenin水平明显增高，且TGF-β可以上调Wnt/β-catenin信号转导通路，从而诱导胶原的过度沉积 [5]。TGF-β能够诱导α-平滑肌肌动蛋白在成纤维细胞（FB）中的表达，而这一表达可能与以后发生的病理性创伤收缩及瘢痕形成有关。TGF-β主要有1、2、3三型及其受体Ⅰ、Ⅱ，瘢痕疙瘩中TGF-β1、2含量显著增高，而TGF-β3的含量明显低于增生性瘢痕和正常皮肤，说明TGF-β1、2可以诱导瘢痕疙瘩的形成，而TGF-β3可能具有抑制瘢痕疙瘩形成的作用。TGF-βⅠ型受体在瘢痕疙瘩中的表达显著高于增生性瘢痕和正常皮肤，而TGF-βⅡ型受体却与Ⅰ型受体完全相反，且TGF-βⅠ型与Ⅱ型受体的比值明显高于增生性瘢痕和正常皮肤，其比值的增高促进胶原的合成[6]。Bayat等[7-8] 通过收集外周血对TGF-β受体进行单核苷酸多态性分析，认为TGF-β受体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ的单核苷酸多态性的等位基因频率分布和基因型的处理组和对照组无显著性差异，充分证明这些TGF-β受体的多态性与瘢痕疙瘩的形成无关。
　　3.2 血管内皮生长因子（Vascwlar Endothelial Growth Factor， VEGF）：该因子是一种由各种正常细胞或肿瘤细胞合成和分泌的糖蛋白。VEGF与受体结合，具有促进血管内皮细胞的增生和提高微血管对大分子物质通透性的作用。研究表明，VEGF在正常皮肤表达最低，而在瘢痕疙瘩浸润部位的肌成纤维细胞过度表达VEGF，可能是K呈现出肿瘤样侵袭性生长的病理学基础[9]。同时，原位杂交实验也证明了在瘢痕疙瘩中血管内皮生长因子含量明显高于正常皮肤[10]。另有研究表明，无论在KFB中mRNA水平还是蛋白水平，VEGF含量都有所提高，并且能刺激纤溶酶原活化因子抑制剂-1（Plasminogen Activator Inhibitor-1， PAI-1）的表达增高，而在正常皮肤成纤维细胞中无明显改变，对uPA（尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂）无论在正常皮肤还是瘢痕疙瘩中均无刺激作用，并且证明细胞外信号调节激酶（Extracellular Signal-regulated Kinase， ERK）信号传导通路也参与了VEGF诱导的PAI-1的表达[11]。
　　3.3 成纤维细胞生长因子（FGF）：FGF一方面可以促进成纤维细胞的生长，另一方面又可以刺激胶原酶的表达。分为酸性成纤维细胞生长因子（aFGF），等电点为5.6；碱性成纤维细胞生长因子（bFGF），等电点为9.6两种。不但能促进成纤维细胞的有丝分裂、中胚层细胞的生长，而且还可以刺激血管的形成，在创伤愈合过程中发挥重要作用。万伟东[12]通过实验进一步证明，在正常皮肤和瘢痕疙瘩的成纤维细胞中，碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）能在转录水平抑制α1胶原基因的启动转录，并且能拮抗TGF-β1对人α1胶原基因的启动激活作用。
　　3.4 透明质酸刺激因子：胎儿伤口愈合过程中持续存在的高浓度透明质酸是胎儿无瘢痕愈合的一个重要因素。Meyer等[13]经过体外实验研究发现，瘢痕疙瘩真皮层内透明质酸含量明显少于正常皮肤及普通瘢痕的成纤维细胞。而表皮层中透明质酸含量增加，尤其是以颗粒层和棘状层分布为主，可能是与瘢痕疙瘩基质和表皮之间的信号转导异常为基础。Galus等[14]经研究发现，透明质酸有生成和修复细胞外基质的功能，这种功能可以预防病理性瘢痕的形成。
　　3.5 内皮素：内皮素不仅存在于血管内皮，而且也广泛存在于各种组织和细胞中。它是一种由内皮素前体原水解以后形成的具有生物学活性的多肽，具有显著的促进瘢痕形成的效应。它具有促进成纤维细胞分化、增生的作用，在促进纤维化过程的同时还可以与其他因子共同产生促进瘢痕形成的作用；内皮素还可以促进成纤维细胞向着分泌胶原，同时生成新的纤维细胞方向转化，致使组织纤维化[15]。阎国富等[16]通过原位杂交对内皮素-1进行分析，结果发现瘢痕疙瘩组织中内皮素-1的mRNA含量明显高于萎缩性瘢痕和正常皮肤。证明内皮素对瘢痕疙瘩形成有一定的促进作用。
　　3.6干细胞因子（Stem Cell Factor，SCF）：干细胞因子及其受体c-KIT被证明是外伤愈合过程中的重要调节剂，通过免疫组化和蛋白印迹分析的方法发现，在瘢痕疙瘩中SCF/c-KIT调剂通路上调，证明在瘢痕疙瘩的发病机制中SCF/c-KIT扮演了重要的角色[17-18]。 　　3.8 肝源性生长因子（Hepatoma-derived growth factor， HDGF）：该因子在一些不同的癌细胞中被证明是一种新的有丝分裂生长因子，通过运用免疫组化和蛋白印迹的方法分析在瘢痕疙瘩和正常皮肤组织中HDGF的表达，在低倍视野下就能很明显地看出所有瘢痕疙瘩样本中HDGF在真皮层中的表达强于正常皮肤，而给予外源性血清的刺激对瘢痕疙瘩和正常皮肤组织成纤维细胞的HDGF没有任何影响[19]。
　　除上述细胞因子外，瘢痕疙瘩内一定还存在另外一些细胞因子尚未被发现，这些因子之间相互诱导，相互影响，在瘢痕疙瘩形成过程中都发挥着重要的作用。
　　4 与瘢痕疙瘩凋亡相关基因
　　多项实验研究证实，由于成纤维细胞增殖的比率远远高于凋亡，使分泌过盛的胶原和细胞外基质过度沉积是导致病理性瘢痕发生的重要机制。由于细胞凋亡是受机体自身基因控制所引发的，故对与凋亡相关基因的研究已经成为近些年来瘢痕疙瘩研究的热门。
　　4.1 p53基因：该基因是抑制细胞增生基因，Saed[20]用聚合酶链反应-单链构象多态性（PCR-SSCP）和DNA测序的方法检测KD组织和培养的FB中均检测到与细胞周期调节有关的p53 基因的 5、6、7、8 外显子存在着DNA碱基突变、缺失的改变，推测 p53 基因的突变可能是导致 K中FB 凋亡受抑，增殖失控的原因之一。从而证明该基因对瘢痕疙瘩中成纤维细胞抑制作用的解除，表现出瘢痕疙瘩的无限增生。
　　4.2 Fas基因：鲁峰等[21]通过免疫组化方法检测瘢痕疙瘩和增生性瘢痕中Fas蛋白的表达，发现瘢痕疙瘩中Fas蛋白表达明显高于增生性瘢痕。刘晓军等[22]采用聚合酶链反应和基因测序方法对两个瘢痕疙瘩家系进行Fas基因分析发现，Fas基因第9外显子编码区的两个位点（11 bp，53 bp）存在基因突变。
　　4.3 B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）：该基因参与细胞的凋亡，其表达程度可以反映出细胞的凋亡活性。张刚等[23]通过免疫组化分析瘢痕疙瘩不同部位凋亡蛋白Bcl-2表达差异以探讨瘢痕疙瘩呈侵袭性生长的机制，其结果显示瘢痕疙瘩浸润部Bcl-2表达明显高于增生部、老化部和正常皮肤，而增生部Bcl-2明显高于老化部和正常皮肤。Bid是一种促凋亡因子，是Bcl-2家族中的一员，免疫印迹研究结果显示，Bid蛋白在瘢痕疙瘩中的表达明显高于正常皮肤，且免疫组化中Bid在瘢痕疙瘩真皮层的阳性成纤维细胞数也显著高于正常皮肤[24]，提示在瘢痕疙瘩中Bid对瘢痕疙瘩的促进作用高于其抑制作用。
　　4.4 NNP-1（novel nuclear protein-1）基因： Na等[25]应用cDNA微点阵和原位杂交技术检测出瘢痕疙瘩中有九种基因持续增长，并判断这九种基因尤其是NNP-1可能直接或间接影响瘢痕疙瘩的形成。
　　4.5 巢蛋白（nestin）：该蛋白是一种高分子量的中间丝蛋白。研究表明[26]，在瘢痕疙瘩中nestin阳性表皮细胞、成纤维细胞及血管内皮细胞的数量均高于扁平瘢痕和正常皮肤，有利于瘢痕疙瘩的血管数量增多，促进瘢痕疙瘩的血液供应。
　　4.6 Smad3基因：Smad3是TGF-β1受体的底物之一，是TGF-β1家族信号从受体到胞核的细胞内转导分子。有研究表明修复相关基因Smad3及其产物可以有效调节创面愈合，但其表达失控可能是创面延迟愈合、不愈合或瘢痕过度增生的真正原因[27]。庞久玲等[28]通过流式细胞半定量检测Smad3和TGF-β1在瘢痕疙瘩、增生性瘢痕及正常皮肤组织中的表达情况，显示Smad3和TGF-β1在瘢痕疙瘩中的表达量明显高于正常皮肤组织。
　　4.7 RUNT相关转录因子3基因（RUNX3）：RUNX3是一种新发现的抑癌基因，是RUNT基因家族中的一员。研究发现采用变性高效液相色谱法及DNA序列测定分析瘢痕疙瘩患者RUNX3基因RH120480片段的突变情况，结果显示RUNX3基因RH120480片断在瘢痕疙瘩中存在高频突变，说明RUNX3基因突变与瘢痕疙瘩存在一定的关系， RUNX3基因可能是一种瘢痕抑制基因（SSG）[29]。张刚等[30]采用免疫组化方法对瘢痕疙瘩不同部位RUNX3蛋白进行分析发现，RUNX3蛋白指数在浸润部最低，再次证明RUNX3表达的差异可能导致瘢痕疙瘩呈侵袭性生长。
　　5 细胞外基质（ECM）
　　ECM产生和降解的失衡，可能是瘢痕疙瘩形成的重要原因之一。纤溶酶原激活剂（plasminogen activator， PA）是ECM降解酶中重要的组成部分。PA的作用是控制血纤维蛋白溶酶原活化为血纤维蛋白溶酶。血纤维蛋白溶酶不仅对纤维蛋白溶解起首要作用，而且也参与其他ECM蛋白的降解，并激活前胶原酶转变为胶原酶。瘢痕疙瘩成纤维细胞（KFB）中纤溶酶原活化因子抑制剂-1显著增加，尿激酶型溶酶原激活剂（urokinase type plasminogen activator， uPA）减少，随即KFB表现为纤维蛋白溶解能力和纤维凝块降解能力的降低，这一现象只在K中出现[31]。
　　6 免疫机制
　　Smith等[32]调查发现，不同种族、年龄、性别的瘢痕疙瘩发生率和血清IgE水平存在一定的关系。瘢痕组织中存在着大量淋巴细胞、树突状细胞以及免疫球蛋白，进一步表明瘢痕过度增生与免疫机制有密切关系[33]。在瘢痕疙瘩中，肥大细胞增多、变大，这种肥大细胞可被IgE激活释放组织胺，组织胺通过刺激成纤维细胞增加从而合成胶原。而组织胺也是赖胺酰氧化酶的竞争抑制剂，此酶与瘢痕疙瘩中的可溶性胶原量有一定关系，而Langerhans细胞和肥大细胞具有相同的IgE-Fc受体，Langerhans细胞的数量增多或功能活跃导致胶原和细胞外基质的过度合成，从而形成瘢痕疙瘩[34]。细胞间粘附分子-1（ICAM-1）是一种免疫球蛋白粘附分子，在瘢痕疙瘩真皮浅层含量较多，而在正常瘢痕和正常皮肤中均未出现[35]。瘢痕疙瘩中的免疫细胞（淋巴细胞、巨噬细胞和肥大细胞）的异常相互作用，仍是瘢痕疙瘩一个重要的发病机制，研究表明异常肥厚的胶原纤维和新生血管被观察，并且在血管周围有大量的肥大细胞存在[36]。 　　7 张力和性激素
　　研究表明，张力可以促进成纤维细胞的增殖和胶原的合成[37]。体内外实验证明，张力不仅可以促进胶原的产生，而且规定了胶原的结构和方向，并且影响表皮的重建[38]。刘嘉锋等[39]报道雄激素受体（androgen receptor， AR）在K与增生性瘢痕的发生及发展中起到了一定的作用，其调节机制可能是通过与其配体结合后促进细胞周期调节蛋白D1（cyclinD1）有关基因的表达而发挥的作用。
　　综上所述，瘢痕疙瘩的形成受多种因素的影响，随着分子生物学、基因遗传学、免疫学等多学科的不断发展，对瘢痕疙瘩发病机制的不断深入，不仅为人类最终揭开瘢痕疙瘩的形成原因奠定了坚实的基础，而且为瘢痕疙瘩的治疗开辟了新的途径，目前通常采用手术辅助电子线照射、减少术区张力、外用硅酮霜等方法抑制瘢痕疙瘩形成，今后是否可以通过基因检测及抑制瘢痕疙瘩中的活跃因子，从各个方面来预防瘢痕疙瘩的形成，有待进一步的研究。
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　　[收稿日期]2012-03-29 [修回日期]2012-07-20
　　编辑/李阳利

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