艾灸治疗癌因性疲乏随机对照试验方法学和报告质量评价研究

王历刚,杨 柳*,王 珑,梁小琴,薛 辉,陈柳茵,邱吓花,黄碧春,圣 夏

1.福建中医药大学护理学院,福建350122;2.福建省立医院

全球癌症统计数据报告指出，2020年全球癌症新发病例约1 929万人,中国癌症发病率位居全球首位,严重威胁人类生命健康[1]。随着治疗技术水平的不断提高,癌症病人的生存率呈逐年上升趋势；
在延长病人生命的同时,也常伴随着一系列的生理和心理问题,最突出的是癌因性疲乏(cancer-related fatigue,CRF)[2],疲乏在癌症治疗期间发生率为25%～99%[3]。美国国家综合癌症网络(the National Comprehensive Cancer Network,NCCN)把癌因性疲乏定义为一种由肿瘤和(或)抗肿瘤治疗引起令人不安的持续身体、情感和(或)认知方面主观的精力衰竭感,严重影响病人身心康复、生命质量及家庭和社会功能[4]。目前癌因性疲乏没有明确的药物治疗方案,NCCN最新颁布的癌因性疲乏的临床实践指南中积极推荐包括中医治疗方案的替代补偿疗法[5]。艾灸是中医学的重要组成部分，癌因性疲乏在中医学中属于“虚劳”范畴,以五脏虚损为主要表现,需遵循“虚则补之”的治疗原则[6]。以往的临床试验研究证实具有温补效应的艾灸疗法能有效缓解癌因性疲乏、提高机体免疫功能和生活质量。随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)是评价干预措施最有效、最科学的手段,但其不合理的设计和报告可能会误导临床决策[7-8]。目前，艾灸治疗癌因性疲乏的RCT数量不断增长,但是对这些研究缺乏足够的梳理,本研究基于国际公认的Cochrane偏倚风险评估工具和临床试验报告统一标准CONSORT声明(Consolidate Standards of Reporting Trials),对已发表的艾灸治疗癌因性疲乏的RCT进行全面分析,指出该领域RCT方法学和文献报告方面存在的问题,对RCT的真实性和文献质量进行评判,为未来艾灸治疗癌因性疲乏的高质量研究提供改进依据。

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准

依据PICOS原则,纳入标准如下。①研究对象(population,P)：符合国际疾病分类标准(ICD-10)确诊的癌因性疲乏病人(不限制年龄、性别、种族、癌症类型、癌症严重程度、癌症持续时间和疲劳程度)；
②干预措施(intervention，I)：试验组实施穴位艾灸,不限灸量、疗程；
③比较组(comparison，C)：对照组实施常规护理、治疗；
④结局指标(outcome，O)：主要结局指标包括癌因性疲乏、生活质量；
次要结局指标主要包括不良事件；
⑤研究类型(study design，S)：RCT,不限语种。

1.1.2 排除标准

①重复发表的文献；
②报告数据不完整,且联系作者未果的文献；
③非RCT文献：会议论文、病例报告等。

1.2 文献检索策略

2名评价员独立检索电子数据库,电子数据库检索时限均从各个数据库建库至2022年1月31日,检索语言不限,包括中国知网(CNKI)、万方数据库(WanFang Database)、维普数据库(VIP)、PubMed、the Cochrane Library、Web of Science核心合集6个数据库。检索采用自由词与主题词、关键词相结合的方法,中文检索词：艾灸、灸、癌、肿瘤、疲劳、虚劳、癌因性疲乏等；
英文检索词：moxibustion、neoplasms、cancer、fatigue、cancer related fatigue、CRF等。

1.3 文献筛选、资料提取与质量评价

1.3.1 文献筛选与资料提取

根据纳入标准和排除标准,首先对文献题目和摘要进行阅读,排除不合格文献后,再进行逐篇全文阅读。资料提取由2名评价者使用统一的资料提取表独立提取,具体信息有：①文献基本信息包括作者、发表年份、样本、疾病类型信息；
②干预措施；
③结局指标；
④不良事件；
⑤随访。

1.3.2 文献质量评价方法

遵循Cochrane协作网推荐的“偏倚风险”评价标准[9]、CONSORT声明[10]对纳入文献质量一一进行质量评价,意见不一致时双方讨论或由第3位研究者协助解决最终达成共识。

2.1 文献检索结果

初步共检索出367篇文献,剔重后获得文献243篇,通过阅读文章标题和摘要,剔除不符合纳入标准的文献192篇；
通过阅读全文进一步筛选排除,最终确定纳入评价文献42篇[11-52]。文献检索流程及结果见图1。

图1 文献检索流程及结果

2.2 文献发表时间分布

纳入的42篇文献中,文献的发表时间主要集中在2012年—2021年,说明早些年艾灸在癌因性疲乏领域的运用和研究较少,自2016年以后,临床研究的RCT数量逐渐增多,尤其在2021年趋势明显,表明近些年艾灸治疗癌因性疲乏的临床RCT已经受到研究者的高度重视。见图2。

图2 文献发表时间分布

2.3 纳入研究的基本特征(见表1)

表1 纳入文献基本特征

(续表)

2.4 方法学质量评价

根据Cochrane协作网推荐的“偏倚风险”评价标准对纳入的42篇RCT进行方法学质量评价,其偏倚风险评估结果见表2。

表2 Cochrane偏倚风险工具评价纳入42篇RCT偏倚风险

2.4.1 选择偏倚

①随机序列的产生：纳入的文献31篇(73.81%)选择了随机数字表、计算机分配等随机分配方法,评估为低风险；
2篇(4.76%)按照入院就诊先后顺序进行分组,评估为高风险；
9篇(21.43%)仅仅提到了“随机”“随机分配”等字样,并未描述具体随机序列产生的方法,评估为不清楚。②分配隐藏：纳入的文献中仅有2篇(4.76%)选用密闭不透光的信封的形式,评估为低风险；
剩余的40篇(95.24%)未具体描述分配隐藏的具体措施。

2.4.2 实施偏倚

纳入的文献中1篇(2.38%)明确对研究对象设置单盲,评估为低风险,剩余的41篇(97.62%)未具体描述是否对研究对象和干预者设置盲法,评估为不清楚。

2.4.3 测量偏倚

2篇(4.76%)对研究结果测评员实施盲法,评估为低风险；
40篇(95.24%)未具体描述是否对结果评测人员实施盲法,评估为不清楚。

2.4.4 失访偏倚

纳入的42篇文献都详细描述了数据的报告情况并给予了统计学处理,评估为低风险。

2.4.5 发表偏倚

纳入的42篇文献都报道了所有相关结局指标无选择性报道研究结果情况,评估为低风险。

2.5 CONSORT声明评价

从CONSORT声明条目评价艾灸治疗癌因性疲乏的结果来看,该领域研究质量普遍偏低,其报道质量结果总结见表3。

表3 CONSORT声明评价纳入的42篇RCT报告质量

2.5.1 受试者

CONSORT声明评价中4a、4b、13a、13b、15、16等多个条目与受试者有关,本研究将关于受试者的内容集中进行讨论。①招募受试者：3篇(7.14%)文献记录了招募和随访的日期，可以让研究者了解试验背景,知道受试者招募、随访情况。②基线资料：纳入的22篇(52.38%)文献用表格的形式描述了每组的基线资料和临床特征，将受试者的基本信息通过表格的形式详细展示,可以使文献阅读者直观地了解到各组间的相似性和差异性。

2.5.2 样本量

样本量过多会造成资源的浪费,样本量过少得出的研究结论极易被认为是某种偶尔的可能性[53]。RCT中研究人员要选择合适的样本量计算方法,科学地选择最优样本量以提升开展RCT的可信度。纳入4篇(9.52%)文献运用了样本量公式计算出所需的样本量。

2.5.3 结局评估

纳入的42篇文献中,大多数没有详细清楚地界定主要结局指标和次要结局指标,只有4篇(9.52%)文献详细描述了结局指标的效应值和精确值大小(包括95%CI),使得试验结果更可靠。14篇(33.33%)文献指出了试验的局限性,这给后续的课题研究者提供了参考意见。29篇(69.05%)文献在试验报告的结果部分包含了正式的系统综述,可以使文献阅读者了解到该领域与其他类似临床试验结果的关系。

2.5.4 其他信息

5篇(11.90%)文献描述了试验的设计方式。1篇(2.38%)文献可以同时找到试验的注册号和获取完整的研究方案,唯一的临床注册可以阻止变相的重复发表临床试验结果[54],推进临床试验信息的共享。

本研究对艾灸治疗癌因性疲乏的RCT文献进行全面检索和分析,从纳入文献的年限分布和文献量来分析近些年对艾灸治疗癌因性疲乏呈递增趋势,艾灸治疗癌因性疲乏的热度和关注度不断增加,因此，采用严格的方法学和报告质量评价标准来设计和报道艾灸治疗癌因性疲乏的RCT非常有必要。研究结果得出大部分RCT未能达到国际上对临床试验研究设计、实施和报告的要求。目前方法学和报告质量普遍偏低且存在随机分配方案隐藏、盲法设计、样本量估算、主次结局指标不明确等几个主要问题。

针对研究结果发现的问题,本研究建议在艾灸治疗癌因性疲乏的RCT方法学中考虑以下几点：①中RCT中选择优质的随机分组方法能有效地减少偏倚的产生[55],随机分组的方法优先考虑计算机生成随机数字器、随机数字表法、扔硬币等风险偏倚产生较低的分组方案,并且使用顺序编号不透明密闭信封对随机分配方案进行分配隐藏。传统艾灸治疗癌因性疲乏的盲法设置较为困难,如果操作手法无法设盲,可以将不同组别的受试者进行隔离治疗；
有学者认为,对于难以实施双盲的RCT,采用评价者盲法,并采用严谨的质量控制,可以达到接近双盲的设计的试验效果[56]。有研究者根据热辐射与艾灸产生的特定红外波长一样的作用原理,制备10.6 μm波长的红外激光灸仿灸器具,在试验中激光仪器操作员对随机分配到真、假激光灸治疗分配人员和方案不知情,仪器操作人员与治疗人员之间没有交流,避免实施偏倚,这给艾灸治疗癌因性疲乏研究中对研究者设盲提供了一定的参考价值[57]。数据收集和分析者可以设成盲态,避免对文献结论分析造成偏倚。②文献报道方面建议艾灸治疗癌因性疲乏RCT中根据研究目的、结局指标性质来选择合适的样本量计算公式,运用PASS、SAS、nQuery等软件计算样本量；
详细描述试验设计方式、受试者分配入各组的比例；
完整准确地说明艾灸治疗癌因性疲乏主要结局指标和次要结局指标,并详细说明主、次指标的测评时间和方法；
CONSORT声明建议所有的主、次结局指标要用95%CI表示估计值的准确性；
建议用表格的形式呈现受试者的基线资料和临床特征,可以高效、直观地评估各组之间的相似性和差异性。随着中国临床试验注册中心平台的建立和开放,在艾灸治疗癌因性疲乏的RCT等临床研究开展前,研究者需要完善试验方案并注册。最后建议对临床参与研究人员进行系统培训,提高科学素养。

设计良好又实施得当的艾灸疗法能为临床治疗癌因性疲乏提供可靠的指导意义,在方法学设计上要严格遵循并细化随机、对照、重复的重要原则,制定严谨的方案；
在结果报告方面要时刻关注CONSORT申明清单并按照条目内容进行报告,艾灸治疗癌因性疲乏时要结合自身的临床特点,客观全面地描述研究结果,以期提高艾灸治疗癌因性疲乏的RCT设计和评价水平，进而增强临床可靠性和论证强度。

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