手术序贯应用十二味疏肝利胆颗粒治疗肝胆管结石临床研究

胡雪群，于庆生，张 琦，齐 伟，郑 州，丁 三，姜 鹏，张万宗3,，彭 辉,3

(1.安徽中医药大学研究生院，安徽 合肥 230012；
2.安徽中医药大学第一附属医院普外科，安徽 合肥 230031；
3.安徽省中医药科学院中医外科研究所，安徽 合肥 230031；
4.安徽中医药大学第二附属医院普外科，安徽 合肥 230061；
5.安徽中医药大学第一附属医院西区普外科，安徽 合肥 230031)

肝胆管结石是指肝内和肝外胆管所形成的结石，是胆石疾病中最为复杂的部分。在中国，肝胆管结石占胆石疾病的15%～30%。肝胆管结石的形成不仅导致胆管梗阻和炎症，而且反复发作还可导致肝纤维化和胆管癌，甚至可引发胆汁性肝硬化和肝功能衰竭。肝胆管结石的主要治疗方法仍以手术为主，但无论是开放性手术还是腹腔镜手术，都不能杜绝或避免结石的残留、再生和复发。课题组前期研究表明，十二味疏肝利胆颗粒有消除胆管炎症、促进肝功能恢复、增加胆汁分泌和促进残余结石排出的作用，但对肝胆管结石手术后序贯应用该药的疗效尚未有系统的观察和随访。笔者通过对134例肝胆管结石患者进行近期观察和远期随访，评价手术序贯应用十二味疏肝利胆颗粒治疗该病的疗效。

1.1 诊断标准

1.1.1 肝胆管结石诊断标准 参照《胆石症中西医结合诊疗共识意见(2017年)》。①临床表现：腹痛、寒战高热、黄疸；
②体格检查：发作时可无明显体征，或仅有剑突下和右上腹的深压痛；
③影像学检查：超声、CT、内镜逆行胰胆管造影、磁共振胰胆管造影可提示存在结石及结石的部位和大小。

1.1.2 中医证候诊断 参照《胆石症中西医结合诊疗共识意见(2017年)》。①肝郁气滞证：右胁胀痛，牵引右肩背不适，口苦咽干，遇怒加重，胸闷嗳气，脉弦涩，舌淡红苔薄白。②肝胆湿热证：右上腹疼痛拒按，口苦咽干，腹胀纳差，恶心呕吐，部分患者或可出现身目发黄，脉弦滑数，舌质红，苔黄腻。

1.2 纳入标准 ①符合肝胆管结石诊断标准；
②经一次或多次手术治疗；
③符合中医证候诊断标准；
④无其他导致肝功能异常的合并症，无其他内科疾病。

1.3 排除标准 ①不符合肝胆管结石诊断标准；
②不符合以上中医证候诊断标准；
③合并其他导致肝功能异常的疾病，伴有其他脏器功能不全、障碍或内科疾病。

1.4 一般资料 选择2019年8月至2020年8月安徽中医药大学第一附属医院普外科确诊肝胆管结石并接受手术治疗的患者134例(本部100例，西区34例，由同一组医师手术和管理)，分为观察组(手术序贯应用十二味疏肝利胆颗粒)和对照组(单纯手术)。观察组68例，男28例，女40例；
年龄19～88岁，平均年龄(59.99±16.47)岁；
传统开腹手术20例，腹腔镜手术48例；
肝郁气滞证35例，肝胆湿热证33例；
肝内结石13例，肝外结石44例，肝内外结石11例。对照组66例，男32例，女34例，年龄27～90岁，平均年龄(59.67±16.4)岁；
传统开腹手术14例，腹腔镜手术52例；
肝郁气滞证36例，肝胆湿热证30例；
肝内结石14例，肝外结石39例，肝内外结石13例。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义(性别：

χ

=0

.

723，

P

=0

.

395；
年龄：

t

=0

.

112，

P

=0

.

910；
手术方式：

χ

=1

.

189，

P

=0

.

275；
证型分布：

χ

=0

.

127，

P

=0

.

721；
结石分布：

χ

=0

.

475，

P

=0

.

789)。

2.1 治疗方法

2.1.1 对照组 ①腹腔镜手术：主要适用于肝外胆管结石或合并肝内1级肝管结石患者，术式为胆总管和肝总管切开、胆道镜指引下取净结石、T管引流术。②传统开腹手术：主要适用于肝内2级以上胆管结石，除了胆总管和肝总管切开、胆道镜指引下取净结石或尽可能取净结石外，若合并肝内胆管狭窄，解除狭窄、胆管整形，并行胆肠内引流(通常为胆管空肠吻合术)；
若不合并狭窄，行T管引流术。③术后治疗方法：给予常规抗感染、保肝、补液等治疗。

2.1.2 观察组 在对照组治疗方法的基础上给予十二味疏肝利胆颗粒(皖药制字Z20080011，由柴胡、郁金、枳实、厚朴、生大黄、黄芩、赤芍、金钱草、车前草、栀子、丹参、甘草组成，经安徽中医药大学第一附属医院制剂中心制成每包含生药35 g的颗粒冲剂)，术后第1天开始口服，每次1袋(6 g)，100 mL温开水冲服，每日3次。口服至结石排净且肝功能完全恢复正常；
若结石尚未排净，继续口服和门诊随访。

2.2 观察指标

2.2.1 C反应蛋白(C-reaction protein, CRP)水平 分别于手术前1 d及手术后1、3、7 d清晨抽取患者肘前正中静脉血2 mL，经速率散射比浊法检测CRP水平。

2.2.2 肝功能 包括丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)、γ-谷氨酰转移酶(γ-glutamyltransferase, GGT)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、前清蛋白(prealbumin, PAB)、清蛋白(albumin，ALB)、血清总胆红素(serum total bilirubin, STB)、结合胆红素(conjugated bilirubin, CB),分别于手术前1 d及手术后1、3、7 d清晨抽取患者肘前正中静脉血2 mL，经全自动生化分析仪(日立7600-020 型)检测分析。

2.2.3 胆汁颜色、引流量以及细菌培养 胆汁颜色、引流量由胆石症专病组专人记录。胆汁颜色金黄或草绿色、清亮为正常，夹杂血色、浑浊则为异常。胆汁引流量于每日清晨由专人采用量杯测量。取T管引流的胆汁进行细菌培养和药敏试验：隔水式恒温培养箱(上海三发科学仪器有限公司，GNP-9160)培养后经全自动微生物分析鉴定仪(梅里埃，VITEK2 COMPACT)鉴定细菌类型。

2.2.4 手术后结石残留、复发的监测 手术后常规采用B型超声和胆管磁共振成像监测结石残留和复发情况。手术后住院期间10～14 d检测1次，出院后半年内每月复查1次，半年后6个月复查1次。通过电话和微信联系患者定期前来医院复查，复查的相关工作由胆石症专病组负责。

3.1 两组患者手术前后CRP水平比较 两组患者手术后CRP水平均较手术前明显降低(

P

<0

.

05)；
且手术后3、7 d观察组CRP水平明显低于对照组(

P

<0

.

05)。见表1。

表1 两组患者手术前后CRP水平比较

3.2 两组患者手术前后肝功能比较 与手术前比较，手术后1、3、7 d两组患者ALT、AST、ALP、GGT、STB、CB水平显著降低(

P

<0

.

05)或呈降低趋势(

P

>0

.

05)，PAB、ALB水平显著升高(

P

<0

.

05)或呈升高趋势(

P

>0

.

05)。手术后7 d观察组ALT、AST、ALP、GGT、STB、CB水平显著低于对照组(

P

<0

.

05)，PAB水平显著高于对照组(

P

<0

.

05)。见表2。

表2 两组患者手术前后肝功能比较

3.3 两组患者术后胆汁颜色、胆汁细菌培养结果以及T管引流量比较 术后第7天，对照组胆汁颜色正常47例(71.21%)，异常19例(28.79%)；
观察组胆汁颜色正常58例(85.29%)，异常10例(14.71%)；
观察组胆汁颜色复常率显著高于对照组(

χ

=3

.

917，

P

=0

.

048)。对照组细菌培养结果阴性54例(81.82%)，阳性12例(18.18%)；
观察组细菌培养结果阴性59例(86.76%)，阳性9例(13.24%)。两组细菌培养阴性率比较，差异无统计学意义(

χ

=0

.

620，

P

=0

.

431)。术后3、7 d两组患者T管引流量均较术后1 d显著增加(

P

<0

.

05)，观察组术后第7天T管引流量显著高于对照组(

P

<0

.

05)。见表3。

表3 两组患者术后第1、3、7天T管引流量比较

3.4 两组患者术后结石复发率比较 术后25个月内进行随访，对照组术后结石累计复发率为21.21%，观察组术后结石累计复发率为8.82%，两组结石累计复发率比较，差异有统计学意义(

P

<0

.

05)。见图1。

图1 两组结石累计复发率的Kaplan-Meier分析

肝胆管结石属于中医学“胆石症”范畴。肝胆在解剖形态、经络归属以及生理性质和功能上相互影响。胆汁的正常排泄依赖肝气的正常疏泄，肝胆管结石的基本病机可以归纳为肝失疏泄，胆汁淤积。基于这一中医理论，笔者所在团队提出肝胆管结石的“从肝治胆”方案。前期研究通过建立豚鼠胆石症模型，构建疏肝、养肝、清肝治法以及具体方药干预，3组豚鼠的肝功能和胆汁生化指标均明显改善。笔者所在团队根据肝胆管结石术后的证候特征，拟定了具有清肝利胆功效的十二味疏肝利胆颗粒，初步观察其也有较好的护肝和排石疗效。

胆道感染和反复发作炎症是肝胆管结石形成和复发的重要原因。因此，彻底清除胆汁细菌和消除胆管炎症对防治肝胆管结石意义重大，中医药在此方面具有明显的特色与优势。在临床研究方面，曹海芳等发现柴胡疏肝散加减联合熊去氧胆酸内服可减轻炎症反应，加强胆囊收缩功能。在实验研究方面，俞渊等发现大黄灵仙颗粒可以通过降低白细胞介素-6、早期生长反应基因-1 的表达水平改善和防治胆石病兔模型的慢性肝损伤。胆道微生物及微环境是形成结石症的一大因素，尤其是在胆色素结石的形成过程中起到关键作用。因此，胆道手术后合理引流胆汁对治疗疾病以及防治复发有重大意义。本研究中，手术后3 d观察组患者CRP水平显著低于对照组。随着胆管感染和炎症的控制，观察组患者T管胆汁颜色更早地恢复至清亮的金黄色或草绿色，引流量亦逐渐增多，细菌培养阳性率降低。临床随访也表明，观察组结石累计复发率明显低于对照组。

肝细胞受损时，肝细胞的蛋白和胆汁合成功能下降，受多种因素影响β-葡萄糖醛缩酶水平持续增高，进而将CB水解为非CB，而后与钙离子结合沉淀形成结石。此外，肝硬化合并脾功能亢进时，由于红细胞破坏，胆汁中非结合胆红素增多也可间接促进结石生成。因此，肝细胞结构及其功能受损与肝胆管结石的形成和复发关系密切。中医学认为，胆汁的产生和排泄均有赖于正常的肝脏功能。同时，胆为六腑之首，其生理特点是以通为用，以降为顺，胆汁的正常排泄依靠肝气的正常疏泄。临床研究表明，在不同方式的胆道手术后运用十二味疏肝利胆颗粒及加减柴胡疏肝散联合手术治疗肝胆管结石均有促进肝功能恢复和防止结石再生的疗效。既往动物实验表明，疏肝(十二味疏肝利胆颗粒)、清肝(龙胆泻肝颗粒)、养肝(一贯煎颗粒)都具有恢复肝功能和防止胆石形成的作用。本研究结果表明，观察组肝功能在术后第3天出现明显好转，且肝功能的改善程度优于对照组。随着肝功能的复常，随访发现肝功能恢复较快的观察组患者结石复发率较对照组降低。

十二味疏肝利胆颗粒由柴胡、郁金、枳实、厚朴等12味中药组成。其中君药(柴胡、郁金、黄芩)疏肝利胆、清热利湿，臣药(金钱草、车前草、枳实、厚朴、栀子)清热利胆、行气止痛，佐药(生大黄、赤芍、丹参)通腑泻热、活血化瘀，使药(甘草)调和诸药，共奏疏肝利胆、清热利湿、通腑泻下、活血化瘀之效，适用于肝胆管结石术后常见的肝郁气滞和肝胆湿热证。方中单味药物中某些成分也被证实有保护肝功能、抗炎等相关作用。

综上所述，十二味疏肝利胆颗粒具有控制胆道感染和炎症，促进肝功能恢复的作用，有助于防治术后肝胆管结石的复发。

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