百合固金汤联合卡瑞利珠单抗及PP方案治疗气阴两虚型晚期非鳞非小细胞肺癌的疗效观察

甄雄严，张淑平，赵 娇，李 卿，李晓靖，韩文峰，周红梅，肖 敬

肺癌的发病率与死亡率位居全球恶性肿瘤之首，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占到85%。由于NSCLC早期缺乏典型症状表现，多数患者确诊时病情已发展至晚期[1]。肺癌属中医学“肺壅”“肺积”等范畴，气阴两虚证是晚期肺癌的主要证型，治宜益气养阴、滋阴润肺[2]。百合固金汤出自清·汪昂《医方集解》，具有滋阴润肺、止咳化痰的功效，主治肺肾阴亏、虚火上炎证，适用于气阴两虚型晚期肺癌的治疗。为进一步探寻晚期非鳞NSCLC更加安全有效的治疗方案，本研究在卡瑞利珠单抗及PP方案基础上联合应用了百合固金汤治疗。现报道如下。

1.1 一般资料 选择我院2018年6月—2021年8月收治的晚期非鳞NSCLC气阴两虚型患者80例，采用随机数字表法分成观察组与对照组各40例。观察组40例，其中男18例，女22例；
年龄42～75岁，平均（60.83±4.94）岁；
临床分期（TNM分期第8版[3]）：ⅢB期8例，Ⅳ期32例；
病理类型：腺癌37例，大细胞癌3例。对照组40例，其中男16例，女24例；
年龄40～74岁，平均（59.05±4.28）岁；
临床分期：ⅢB期10例，Ⅳ期30例；
病理类型：腺癌38例，大细胞癌2例。两组基线资料比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准（批准文号：k2020267）。纳入标准：1）符合晚期非鳞NSCLC的诊断标准[4]，中医辨证为气阴两虚证[5]；
2）有可测量病灶；
3）自愿签署知情同意书；
4）卡氏功能状态量表（KPS）评分≥60分，预计生存期≥3个月；
5）近2周内未接受过放化疗治疗；
6）年龄40～75岁，性别不限。排除标准：1）伴有严重感染；
2）合并其他原发恶性肿瘤；
3）患有严重的心、脑等其他系统的基础疾病。

1.2 方法 对照组：给予卡瑞利珠单抗联合PP方案（培美曲塞+顺铂）治疗，具体为注射用培美曲塞二钠（四川汇宇制药，批号0611803009、0611906024、0612009017，规格 100 mg/瓶 ）500 mg/m2d1+注射用顺铂（云南植物药业，规格 20 mg/瓶，产品批号20180407、20190705、20201003）75 mg/m2d1，注射用卡瑞利珠单抗（苏州盛迪亚生物医药，规格200 mg/瓶，产品批 号 201804057G、201906157B、202010069C）200 mg d1，以21 d为1个疗程；
连续化疗6个疗程。所有对象化疗前后滴注适量生理盐水，每天服用含叶酸的复合维生素以减轻化疗药物的不良反应，尤其是每个周期前7 d必须服用。在此基础上，观察组给予百合固金汤内服治疗，组方：百合、熟地、生地各15 g，当归、炒白芍、北沙参、葶苈子（包煎）各10 g，川贝母（冲服）、麦冬各12 g，瓜蒌子20 g，牡蛎（先煎）30 g，紫苏梗、熟大黄、生甘草各6 g。每天1剂，煎至400 mL，分早晚2次饭后0.5 h温服；
以21 d为1个疗程，连续治疗6个疗程。

1.3 观察指标 1）外周血T淋巴细胞亚群：采用日本Sysmex公司产的CyFlow Space型流式细胞仪检测治疗前后所有受检者外周血T淋巴细胞亚群水平，包括CD3+、CD4+、CD4+/CD8+；
2）实验室指标：采集每位受试者空腹外周静脉血，离心分离血清，使用放射免疫法（试剂盒均购自北京北方生物公司）检测血清糖类抗原125（CA125）水平；
运用定量反转录-聚合酶链反应（RT-PCR）技术检测血清微小核糖核酸-19b（miR-19b）水平；
采取酶联免疫吸附法（试剂盒购自上海抚生实业公司）测定血清巨噬细胞炎性蛋白-3α（MIP-3α）浓度；
选用电化学发光法（试剂盒均购自德国Roche公司）检测血清Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列（β-CTX）水平；
3）安全性：统计两组不良反应发生情况。

1.4 疗效判定标准

1.4.1 西医疗效标准 按实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1[6]将疾病疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）4个等级。客观有效率（ORR）=（CR+PR）/总例数×100%。

1.4.2 中医疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]进行中医证候积分。临床痊愈：临床症状体征基本消失，中医证候积分减少≥95%；
显效：临床症状体征显著好转，中医证候积分减少≥70%，但不及95%；
有效：临床症状体征有所好转，中医证候积分减少≥30%，但不及70%；
无效：未达上述标准，或病情加重。总有效率=（临床痊愈+显效+有效）/总例数×100%。

1.5 统计学方法 数据采用SPSS 20.0统计软件进行分析，计量资料以±s表示，组内及组间两两比较分别行配对及独立样本t检验，计数资料以例（%）表示，两组比较行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2.1 两组西医疗效比较 观察组ORR为75.0%，显著高于对照组的50.0%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组西医疗效比较

2.2 两组中医疗效比较 观察组中医疗效总有效率为90.0%，显著高于对照组的65.0%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组中医疗效比较

2.3 两组治疗前后主要中医证候积分比较 治疗前，两组各项主症（咳嗽、咯痰、气短喘粗、口干咽燥、神疲乏力）积分差异无统计学意义（P＞0.05）；
治疗后，两组各项主症积分均较治疗前显著下降，且观察组明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后主要中医证候积分比较

2.4 两组治疗前后外周血T淋巴细胞亚群水平比较 治疗前，两组外周血CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平差异无统计学意义（P＞0.05）；
治疗后，两组CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平均较治疗前显著升高，且观察组明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后外周血T淋巴细胞亚群水平比较

2.5 两组治疗前后血清CA125、miR-19b、MIP-3α和β-CTX水平比较 治疗前，两组血清CA125、miR-19b、MIP-3α 和 β-CTX 水 平 差异无统计学意义（P＞0.05）；
治疗后，两组血清CA125、miR-19b和MIP-3α浓度均较治疗前显著下降，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。但两组治疗前后血清β-CTX水平组内及组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组治疗前后血清CA125、miR-19b、MIP-3α和β-CTX水平比较

2.6 两组不良反应比较 观察组的白细胞减少、恶心呕吐的发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 6。

表6 两组药物不良反应比较

PP方案是晚期非鳞NSCLC的一线化疗方案，在晚期肺癌的治疗中发挥了重要作用[7]。PP方案中培美曲塞是一种叶酸抑制剂，能破坏肿瘤细胞复制所必需的叶酸依赖性代谢过程，抑制肿瘤细胞复制。且培美曲塞在细胞内可转化成多谷氨酸，抑制胸苷酸合成酶，进而对肿瘤细胞的生长起到抑制作用[8]。卡瑞利珠单抗是我国自主研发的一种PD-1抑制剂，在与PD-1受体结合后可阻断PD-1/程序性死亡受体配体-1（PD-L1）通路，恢复T细胞功能，提高机体抗肿瘤免疫力[9]。本研究中，对照组在PP方案基础上联合卡瑞利珠单抗治疗后ORR为50.0%，中医疗效总有效率为65.0%。

随着中医药抗肿瘤研究的不断深入，临床上越来越多地将中医疗法联合用于晚期肺癌的治疗中。非鳞NSCLC属中医学“肺积”“肺壅”等范畴，病位在肺，与脾、肾关系密切。晚期非鳞NSCLC的病机主要是正气亏虚、痰瘀互结，致使肺脏失调，肺失宣降，气机不利，津液不布，蕴积成痰，聚于肺部，可致肺肿块，表现为神疲乏力、口干咽燥等症状。因此，晚期非鳞NSCLC以气阴两虚证多见，治宜益气养阴、滋阴润肺。百合固金汤出自《慎斋遗书》，为补益剂，全方具有滋养肺肾、化痰止咳的功效，主治肺肾阴亏，虚火上炎证。目前该方剂在肺癌、肺结核、放射性肺损伤等疾病的治疗中均有使用。本研究采用的百合固金汤方中，百合、生地、熟地共为君药，三药合用可奏润肺补气、滋阴清热之功效。北沙参、麦冬、当归、炒白芍共为臣药，四药合用可奏养阴生津、活血止痛之功效。紫苏梗、葶苈子、瓜蒌子、川贝母、牡蛎、熟大黄共为佐药，共用可奏清热化痰、润肺止咳、软坚散结之功效。生甘草为使药，清热解毒、调和诸药。全方诸药合用可共奏润肺补气、养阴生津、清热化痰、活血止痛之功效。本研究中，观察组患者在卡瑞利珠单抗及PP方案基础上联合百合固金汤治疗后ORR及中医疗效总有效率分别达到了75.0%、90.0%，均显著高于单用西药治疗组患者。提示联合百合固金汤治疗能有效提高晚期非鳞NSCLC气阴两虚证患者的临床疗效，促进患者临床症状体征的缓解，缩小肿瘤体积，延缓病情进展。

研究证实，T淋巴细胞亚群中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+在恶性肿瘤患者中明显低于健康人群，通过检测其水平高低有助于监测恶性肿瘤病情[10]。本研究中两组患者治疗后外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均较治疗前显著升高，即两组患者的细胞免疫功能均有明显改善，但观察组的改善更显著。报道显示，PD-1抑制剂能有效改善晚期NSCLC患者的细胞免疫功能[11]。百合固金汤及其组方具有良好的免疫调节作用，如当归提取物可抑制肿瘤细胞远处转移，增强机体免疫功能；
白芍总苷可调节细胞免疫，减轻化疗药物不良反应。CA125是一种糖类抗原，在肺癌的诊断上具有一定的价值，且能评价病情、提示预后[12]。miR-19b属于miRNA-17-92家族重要成员，目前有报道其在多种恶性肿瘤中均有高表达。MIP-3α是重要的趋化因子，可促进肿瘤细胞生长，增强肿瘤细胞的侵袭作用[13]。本研究中两组治疗后上述指标均有显著下降，但均以观察组的改善更显著。提示在PP方案与卡瑞利珠单抗治疗基础上联合百合固金汤内服治疗能更有效地下调患者血清CA125、miR-19b、MIP-3α水平，促进病情好转。目前大量研究证实[14]，β-CTX在恶性肿瘤骨转移的早期诊断、疗效及病情评估中具有良好的应用价值。本研究治疗前后两组患者血清β-CTX水平组内及组间比较均无明显改变，原因主要是本研究纳入的病例中几乎未出现骨转移情况。安全性方面，本研究中两组治疗过程中均出现了中性粒细胞减少、白细胞减少、恶心呕吐、肝肾损害等不良反应，观察组白细胞减少、恶心呕吐的发生率比对照组显著降低。可见联合百合固金汤治疗气阴两虚证晚期非鳞NSCLC不仅能提高疗效，一定程度上还能减少化疗药物所致的不良反应。

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