前列腺癌PSMA,PET/CT显像的应用现状与思考

段小艺

（西安交通大学第一附属医院PET/CT室，陕西西安 710061）

前列腺癌（prostate cancer,PCa）是男性最常见的恶性肿瘤之一。近年我国PCa发病率逐年升高，总体预后较差，对PCa早期诊断与准确评估是改善PCa患者预后、降低死亡率的关键[1]。PCa常规成像技术如CT、多参数磁共振（mp MRI）、核素骨扫描等均存在一定不足，而结合功能、代谢与解剖结构的融合PET/CT成像技术在PCa中的应用逐渐受到关注[2]。

由于PCa细胞表面大多高表达前列腺特异性膜抗原（prostate specific membrane antigen,PSMA），利用放射性核素18F或68Ga标记PSMA小分子抑制剂进行PET/CT靶向成像为PCa的精准诊疗带来了新希望。现阶段PSMA PET/CT主要用于初诊PCa患者的分期、治疗后再分期、监测生化复发。我院近三年开展了近千例PSMA PET/CT成像，临床价值得到充分肯定，同时也取得了一定研究成果。以下将围绕PSMA PET/CT分子影像在PCa中的应用现状、目前存在的问题及发展前景进行评述。

1.1 PSMA生物靶标

PSMA是Ⅱ型跨膜蛋白，由19个细胞内部氨基酸、24个跨膜氨基酸和707个细胞外氨基酸组成，以单体或二聚体形式高表达于PCa细胞膜表面，与特异性分子结合后，PSMA及其结合分子通过网格蛋白途径内吞进入细胞，在细胞质或溶酶体中存留，部分PSMA可以再次向细胞膜转运而被重复利用[3]。

正常前列腺细胞PSMA仅微量表达于细胞质内及细胞顶端膜侧，细胞发生癌变后PSMA则会从顶膜转移到导管的腔表面，并且在向非雄激素依赖性前列腺癌转变的过程中肿瘤细胞PSMA表达更高[4-5]。这一特征使得PSMA成为PCa理想的生物标靶，利用显像或治疗用放射性核素标记PSMA用于PCa靶向成像和治疗，成为前列腺癌精准诊疗的又一里程碑。

1.2 PSMA PET显像剂

从20世纪80年代开始，基于PET成像技术开发新型靶向PSMA小分子标记物一直是国内外研究的热点，其中PSMA小分子抑制剂发展最为迅速[6-8]。正电子核素18F和68Ga都可用来标记PSMA小分子抑制剂，其中68Ga-PSMA-11临床应用最多、最为成熟，是目前国内外PSMA PET/CT临床研究、指南、共识中主要应用的显像剂。然而，18F标记PSMA小分子抑制剂是未来发展与应用趋势，原因如下：①正电子回旋加速器生产的18F产量要比由发生器洗脱的68Ga大很多，可以批量生产，一次满足多人检查；
②18F比68Ga有更低的正电子能谱，空间分辨率高，图像质量更好；
③18F比68Ga半衰期长（110 min与68 min），适合短途配送，有利于PSMA PET/CT临床普及与推广。目前国内外多家单位已尝试应用18F-PSMA，但临床研究报道有限。

我院一直使用18F-PSMA-1007进行PCa PET/CT成像，注射后1.5～2 h显像，视觉评价成像效果优于68Ga-PSMA-11。由于18F-PSMA-1007主要通过肝胆排泄，膀胱、输尿管内核素滞留极少，更有利于显示前列腺内病灶的位置、范围、与周围组织的关系，尤其对于输尿管及膀胱附近隐匿的淋巴结及早期生化复发灶的检出明显优于68Ga-PSMA-11。KUTEN等[9]比较了18F-PSMA-1007与68Ga-PSMA-11诊断中高危PCa的准确性，前者额外检出了4个核素中度摄取的病灶，其中3个病理证实为Gleason评分3分，由此显示18F-PSMA-1007具有更高的空间分辨力。

2.1 诊断

目前对于PCa原发灶的诊断依然首选mpMRI，但有研究显示，68Ga-PSMA PET/CT对于PCa原发灶的诊断也具有较高的准确性，灵敏度和特异性分别为49%和95%，不亚于mpMRI（44%和94%）[10]。然而前列腺增生也可呈现PSMA表达增高，一定程度干扰了对早期或低级别PCa的诊断。本研究团队近期比较了穿刺病理确诊的86个PCa原发灶和35个前列腺增生灶18F-PSMA-1007 PET/CT成像结果，发现两组SUVmax差异有统计学意义，SUVmax为8.85时，判断病变良恶性的敏感性和特异性分别为69.77%和91.43%，有助于鉴别癌和增生组织[11]。此结果与既往报道的68Ga-PSMA PET/CT鉴别前列腺癌和前列腺增生所得SUVmax临界值有一定差异[12-13]。这两个研究除了显像剂不同外，病例数尤其是增生病例数较少，可能对结果影响较大，有待多中心、大样本量临床研究进一步证实。

2.2 分期

对于初诊PCa患者，准确分期尤为重要，关乎治疗方案的选择。T分期首选mpMRI。有研究对21例初诊PCa患者应用68Ga-PSMA-11 PET/CT进行治疗前分期，结果显示其对于前列腺内病灶检出的敏感性和特异性分别为67%、92%，对于前列腺包膜及精囊腺侵犯诊断准确率分别为71%、86%，均优于mpMRI[14]。鉴于目前国内外研究报道数量有限，研究规模较小，PSMA PET/CT是否可以取代mp MRI进行T分期仍需进一步研究证实。

N分期首选CT、MRI。通常认为短径＞1 cm的淋巴结是转移淋巴结，而部分转移淋巴结大小正常甚至更小，传统方法可能漏诊或误判[15]。由于PSMA PET/CT具有高灵敏度和特异性，在小淋巴结或隐匿性淋巴结转移探测方面优势突出。一项研究对130例高危PCa患者回顾性分析，结果显示68Ga-PSMA-11 PET/CT对淋巴结转移灶检出的敏感性、特异性、准确率分别为65.9%～68.3%、98.9%～99.1%、88.5%～95.2%，均高于传统影像学(27.3%～43.9%、85.4%～97.1%、72.3%～87.6%)[16]。

对于M分期，包括骨转移及其他器官远处转移，PSMA PET/CT同样优于传统影像学。有研究对68Ga-PSMA-11 PET/CT与核素骨显像检测骨转移进行比较，两者的敏感性分别为98.8%～99.0%和82.4%～86.6%，特异性分别为98.9%～100%和91.6%～97.9%，68Ga-PSMA-11 PET/CT诊断效能更高[17]。本研究团队也在近期回顾性分析比较了83例PCa患者18F-PSMA-1007 PET/CT和99mTc-MDP SPECT探测骨转移的价值，结果显示，PSMA PET/CT对于PCa骨转移的诊断效能明显优于核素骨显像，且可发现骨质以外的转移灶[18]。

2.3 生化复发

初治PCa患者在接受根治性手术或放疗后，30%～40%的患者10年内会出现血清学生化复发(Biochemical Recurrent,BCR)，早期发现复发病灶并准确定位对于后期治疗方案的选择及患者预后尤为重要。CT对于血清PSA水平较高的BCR患者复发灶的检出率仅为14%，mpMRI可检出PSA 0.2～1.0 ng/mL患者的局部复发灶，但无法评估远处复发灶[19-20]。此时，PMSA PET/CT则显示出独特优势。一项荟萃分析显示，68Ga-PSMA PET/CT对于PCa患者生化复发灶的总体检出率为81%，PSA 0.50～0.99 ng/mL时检出率为53%，PSA 0.2～0.49 ng/mL时检出率为50%[21]。另一项研究对40名行根治性手术或根治性放疗、PSA 0.008～2.0 ng/mL且进行性升高的PCa患者进行18F-PSMA-1007 PET/CT成像，其中60%的患者检出了生化复发灶，诊断敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为100%、94.4%、66.7%和100%；
在PSA＜0.5、0.5～1.0和1.0～2.0 ng/mL患者中生化复发灶检出率分别为39%、55%和100%，其中9%为局部复发，55%为局部淋巴结转移，36%为骨转移，并且PSA水平每增加0.1 ng/mL，PET/CT阳性率增加约30%[22]。2019年发表在Lancet Oncology杂志上的一篇文章提出，在根治术后PSA≤2.0 ng/mL的生化复发患者中，采用68Ga-PSMA-11 PET/CT有较高的检出率，是后续治疗管理与监测较好的选择[23]。欧洲泌尿学协会指南也推荐PSMA PET/CT用于前列腺根治术后的生化复发定位。

2.4 放疗中的应用

根治性放疗与挽救性放疗均属于PCa局部治疗方式，PSMA PET/CT可提高PCa分期准确性，从而影响放疗计划，原因如下：①基于PET/CT的临床靶区既涵盖了CT、MR解剖学靶区，还包含PET生物功能学靶区；
②肿瘤组织中PSMA高表达区域提示肿瘤细胞密集、生长活跃或恶性程度高，可考虑给予更高剂量；
③全身PET/CT在广泛转移及寡转移诊断方面优于CT、MRI，弥漫性转移放疗可能无效，但对于寡转移灶仍可考虑局部消融治疗。国外一项研究报道了15例PCa患者接受放疗前行68Ga-PSMA PET/CT显像，其中8例改变了分期，有5例临床靶区发生变化，12例改变了原定剂量[24]。另一项研究对10例PCa患者依据68Ga-PSMA在病灶的分布将局部放疗剂量从77 Gy提高到95 Gy，改善了局部治疗效果[25]。目前尚缺乏PET/CT对PCa放疗计划影响的多中心、大样本前瞻性试验。

3.1 PSMA PET/CT成像局限性

3.1.1 假阴性常用的68Ga标记PSMA类显像剂主要经泌尿系统排泄，在膀胱中浓聚，容易漏诊膀胱周围小的转移灶或局部复发病灶。而18F-PSMA-1007通过肝胆代谢，在膀胱、输尿管中几乎没有放射性，可提高对前列腺及膀胱周围病变的显示，但由于

其在肝胆系统的高放射性本底，导致对这些区域转移灶探测能力较差，容易漏诊。此外，约10%PCa患者肿瘤原发灶PSMA呈现低表达，转移灶也可能呈现低表达，PSMA PET显像阴性[26]。因此，我们在判读成像结果时，一定要结合患者的临床资料、实验室检查及其他影像学检查综合判断，尽可能减少漏诊、误诊。

3.1.2 假阳性PSMA不仅仅高表达于前列腺癌细胞，许多实体肿瘤如肺癌、肾癌、结肠癌、甲状腺癌、脑肿瘤等的新生血管内皮细胞膜均可一定程度表达PSMA，PSMA PET/CT显示阳性[27]。此外，支气管扩张伴感染、结节病、佩吉特病等多种良性病变以及神经节等也可见PSMA PET显像剂非特异性摄取,结合患者临床资料及其他影像学结果对于鉴别诊断十分关键[28-30]。

3.2 发展前景

综上所述，PSMA PET/CT较传统影像学方法对PCa原发灶、局部浸润、淋巴结、骨骼及其他远处转移灶的检出更具优势，分期、再分期更为准确，对治疗决策产生重要影响。同时，PCa核素诊疗一体化发展迅速，基于PSMA PET/CT成像、以PSMA为靶向的核素治疗(如177Lu-PSMA-617)已初步应用于临床，成为难治性PCa精准诊疗的重要发展方向，显示出巨大的应用潜力[31-33]。此外，PSMA PET/CT在PCa早期诊断、预后预测、放疗计划制订、疗效评价方面亦具有较高价值，但仍需更多研究数据及大型多中心临床研究的证实。

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