针灸对芳香化酶抑制剂诱导乳腺癌病人关节症状干预的有效性

黄雨滟，彭 博，陈佩云，黄厚强，郭声敏，郑思琳

1.西南医科大学护理学院（泸州 646000）；
2.四川省人民医院内分泌科（成都 610072）；
3.西南医科大学附属医院护理部（泸州 646000）

乳腺癌居全球女性癌症发病率首位，分为不同亚型，其中雌激素受体（ER）阳性是最常见的类型，占所有病例的75%[1]。芳香化酶抑制剂（AIs）是绝经后此类病人内分泌治疗的重要组成部分，但AIs会抑制雄激素向雌激素转化，导致骨吸收增加，加速骨质流失，研究显示接受AIs 治疗病人骨折发生率高达35%[2-3]。另外还会出现关节痛、关节僵硬、骨疼痛等芳香化酶抑制剂相关关节症状（aromatase inhibitor-associated arthralgia，AIA）不仅影响病人生活质量，还降低病人服药依从性，10%～20%的病人会因此放弃抗肿瘤药物治疗[4]。一般情况临床会给予二磷酸盐、糖皮质激素、非甾体类抗炎药物等口服药物以缓解关节症状，但其效果有限。针灸作为中国传统的非药物治疗手段，常用于缓解肌肉关节疼痛。有研究[5]表明在经过连续6 周的针灸治疗后病人的关节合并症状，僵硬程度，身体机能水平和舒适度等都有显著改善，但现有研究仍存在争议[6-8]，为了更好地了解针灸对于AIA 的治疗效果，本研究拟筛查相关文献，整理并形成系统评价，为临床实践提供循证指导。

1.1 问题的确立

本研究采取复旦大学JBI 循证护理合作中心PIPOST[9]工具确定针灸对AIA 病人干预的循证护理问题。P（population）：接受芳香化酶抑制剂治疗的乳腺癌病人；
I（intervention）：针灸治疗；
P（professional)：临床医务人员；
O（outcome）：AIA治疗的有效性，病人生活质量等；
S（setting）：可开展针灸治疗的场所；
T（type of evidence）：随机对照试验。

1.2 检索策略

检索的数据库主要为PubMed、Cochrane Library 英文数据库以及万方、知网、维普、中国生物医学文献服务系统中文数据库。英文检索词为“breast cancer”OR“breast tumors”OR“breast neoplasms”AND“Aromatase inhibitor-associated arthralgia”OR“AI-related musculoskeletal symptoms”AND“acupuncture”OR“needle”OR“acupoint”，中文检索词为“乳腺癌”或“乳腺肿瘤”和“芳香化酶抑制剂”或“关节疼痛”或“肌肉骨骼症状”和“针灸”或“针刺”等。语言类型限定为中英文两种。检索时限为各数据库建库以来至2020年3月5日。

1.3 文献纳入和排除标准

1.3.1 纳入标准 ①随机对照试验；
②研究对象为确诊乳腺癌且年满18 周岁女性；
③针对病人的AIA 症状采用针灸治疗为主要手段；
④研究结局指标与乳腺癌病人的AIA症状有关。

1.3.2 排除标准 重复发表或信息不全的文献。

1.4 文献筛选和数据提取

由两名经过系统培训的研究人员根据纳入和排除标准独立筛选，然后交叉核对，如有异议参考第三方意见确定最终结果。初步检索206 篇文献，剔除重复文献96 篇。阅读题目及摘要排除不相关文献和类型不符文献64 篇，阅读全文后复筛最终只有8 篇完全符合纳入标准。

1.5 文献质量评价

根据Cochrane 偏倚风险评估工具[10]进行质量评价。根据偏倚的大小分为“高风险偏倚”“低风险偏倚”以及“不确定”。

1.6 资料分析

Meta分析采用RevMan5.3。计量资料采用标准化均数差（standardized mean difference，SMD），计数资料采用比值比（odds ratio，OR）。取95%为置信区间（CI）。卡方检验确定异质性大小，异质性大时（I2≥50%）采取随机效应模型，异质性较小时（I2＜50%）采用固定效应模型。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2.1 文献一般特征

如表1 所示，本项系统评价共计纳入8篇随机对照试验[11-17]，共652 名研究对象。受试对象的基本特征为：①性激素受体阳性；
②分期在IIIa 期及以内的成年女性乳腺癌病人；
③服用第三代芳香化酶抑制剂至少一个月以上；
④出现进行性关节疼痛且疼痛程度为轻度及以上。结局评价指标以BPI-SF为主，均采用干预前后比较和组间比较。

表1 纳入研究的一般特征Table 1 General characteristics of the included studies

2.2 文献的方法学质量评价

由两名经过系统培训的研究人员根据Cochrane偏倚风险评估工具进行质量评价，结果如图1 所示。除OH[14]出现大部分研究对象破盲，BAO[8]报告偏倚及两组对象基线不太一致外其余6篇英文文献随机序列产生、分配隐藏的方法，盲法的实施较为理想。2 篇中文文献的描述除阐述随机分组外其余条目均不太清晰，另叶荆[16]随机序列的产生中按入院顺序进行分组具有高偏倚风险。

图1 纳入文献基于cochrane的偏倚风险评价Figure 1 Cochrane based risk of bias evaluation of included literatures

2.3 Meta分析结果-简明疼痛评估量表（BPI-SF）

2.3.1 最严重的的疼痛（worst pain）第3 周两项研究报道了最严重疼痛共102例病人，P＞0.1，I2=0%，两项研究间不存在统计学异质性，因此选用固定效应模型进行分析。Meta 分析显示，治疗后针灸组病人最严重疼痛降低远超于对照组，差异有统计学意义[Md=-1.78，95%CI（-2.43，-1.12），P＜0.001]，见图2。

图2 3周两组患者worst pain的Meta分析森林图（固定效应模型）Figure 2 Meta-analysis forest plot of worst pain in two groups of patients at 3 weeks(fixed effects model)

第6 周两项研究共报道102 例病人，P＜0.1，I2=71%，存在统计学异质性，故选用随机效应模型分析。Meta 分析显示，治疗后针灸组病人最严重疼痛降低远超于对照组，差异有统计学意义[MD=-2.97，95%CI（-4.38，-1.55），P＜0.001]。考虑异质性为两项研究干预措施耳针与针灸在治疗效果上存在差异，详见图4。

第12周叶荆等[16]的研究共报道64例病人，显示针灸组的最严重疼痛减低远超于对照组，差异有统计学意义[MD=-2.53，95%CI（-3.26，-1.80)，P＜0.001]，见图5。

2.3.2 疼痛严重程度（pain severity）第3～4 周两项研究报道了疼痛严重程度共82例病人，治疗后针灸组疼痛严重程度低于治疗组，差异无统计学意义[MD=-1.13，95%CI（-3.01，0.75），P=0.24]，详见图3。第6～8周两项研究共报道82 例病人，Meta 分析显示，治疗后针灸组的疼痛严重程度低于对照组，差异无统计学意义[MD=-1.67，95%CI（-5.14，1.80），P=0.34]，详见图4。第3～4周和第6～8周“疼痛严重程度”报道的两项研究异质性均较大，分别为I2=84%和I2=94%，考虑异质性来源为针灸和电针在治疗效果上存在一定差异。

第12 周MAO 等人的研究共报道44 例病人，显示治疗后针灸组的疼痛严重程度低于对照组，差异无统计学意义[MD=-0.7，95%CI（-0.1.90，0.50），P=0.25]，详见图5。

2.3.3 疼痛相关干扰评分（pain-related interference）第3～4 周三项研究报道了共计146 例病人，P=0.06，I2=66%，存在统计学异质性故选用随机效应模型。Meta分析结果显示治疗后针灸组疼痛相关干扰评分低于治疗组，差异无统计学意义[MD=-0.93，95%CI（-2.0，0.13），P=0.08]，详见图3。

图3 3～4周Meta分析的森林图（随机效应模型）Figure 3 Forest plot for 3～4 weeks of meta-analysis(random effects model)

第6～ 8 周三项研究P=0.11，I2=55%，存在统计学异质性故选用随机效应模型。Meta分析结果显示治疗后针灸组疼痛干扰评分低于对照组，但差异无统计学意义[MD=-0.78，95%CI（-1.77，0.20），P=0.12]，详见图4。

图4 6～8周的Meta分析森林图Figure 4 Forest plot for 6～8 weeks of meta-analysis

第12 周两项研究共报道病例108 例病人，P＜0.1，I2=91%，存在统计学异质性故选用随机效应模型。Meta分析结果显示治疗后针灸组疼痛相关干扰评分低于对照组，但差异无统计学意义，[MD=-2.18，95%CI（-4.77，0.40），P=0.1]。考虑异质性来源为两组干预措施耳针、电针在治疗效果上存在差异，详见图5。

图5 12周的Meta分析森林图Figure 5 Forest plot at 12 weeks of meta-analysis

2.4 其他测量工具

CREW等[11-12]发现与基线相比，第6周针灸组测量下肢疼痛僵硬和功能限制的WOMAC量表以及评估类风湿关节炎病人关节疼痛僵硬状态的M-SACRAH 得分下降了70%，评估病人身体健康的FACT-G 量表也显示对比假针灸组，真针灸组病人功能有显著改善，但差异均无统计学意义。MAO[13]等人发现电针组在评估病人上肢残疾得分的Quick-Dash 中有改善，差异有统计学意义，但在客观测量身体机能以及平衡、耐力等的PPT 评分量表上没有明显改善。BAO[8]等人发现评估病人残疾指数的HAQ-DI 和评估疼痛的视觉模拟量表（VAS）的变化真假针灸组差异均无统计学意义。HERSHMAN[15]等人发现24周内，真针灸组对比假针灸和候补组病人在M-SACRAH、WOMAC 以及测试癌症病人内分泌、功能状况的FACT-ES 等量表中都有显著的功能改善。李军等[17]发现治疗后，针灸组腰椎骨密度明显升高，VAS评分显著降低，差异有统计学意义。

3.1 研究结果解析

随医疗水平发展，乳腺癌病人生存时间延长，5 年相对生存率达到89%[18]。其中AIs 是绝经后女性最有效的内分泌疗法，较他莫昔芬而言能有效提高病人的无病生存率，降低对侧乳腺癌发病率[19]，但治疗伴随的AIA 表现为对称性关节疼痛，常累及手腕、手指及膝盖，病人还会出现晨僵、肌肉疼痛以及握力下降等症状，发病率达50%[4]，是导致乳腺癌病人服药依从性下降甚至停服的一大重要原因。一项长期随访研究[20]显示3 年内仅有50%～68%的病人坚持服药，AI 带来的副作用严重影响病人服药依从性。近年来针灸作为一种非药物治疗方法已被写入美国临床指南中，2010 年至2015年间，美国针灸每年使用量都显著增加[21]，越来越多的证据支持使用针灸可治疗头颈肩、下背部及膝盖等部位的慢性疼痛[22]，还可作为辅助治疗改善术后疼痛，减少阿片类药物的使用[23]，此外联合西药治疗可缓解腰椎间盘突出病人疼痛，提高临床疗效[24]。本项研究meta 分析显示，3～12 周针灸组的最严重疼痛相比对照组而言均有减轻，差异有统计学意义，见图3～6，且除轻微的刺痛、麻木感外，8 项研究均未出现严重不良反应，与现有的研究结果相似[25]，提示针灸是一项安全可行的非药物干预措施，可在临床推广使用。

有研究表明，在去卵巢的大鼠中，雌激素可防止IL-1β引起的软骨损伤[18]，雌激素减少会导致促炎因子的释放，促进软骨再吸收，抑制蛋白多糖的合成，从而引起炎症[19]。目前针灸干预AIA 机制尚不清楚，有研究表示可能通过下调促炎因子达到镇痛作用[20]。本项系统评价中有4 项RCT 的结局指标中纳入了血样分析。BAO[8]的研究表明促炎细胞因子IL-17与类风湿性关节炎的严重程度和AIA都有关[21-22]，两组实验数据中IL-17的含量都显著降低，提示真假针灸都可能通过调节IL-17 来减轻AIA 的严重程度。李军等[17]的研究表明，与治疗前比较，两组治疗后IFN-γ 水平都显著降低，IL-4 水平显著升高，差异有统计学意义。但OH等[14]的研究显示两组的C反应蛋白和血沉的变化没有统计学差异，CREW 等[11]的研究也显示，炎症因子TNF-α，IL-1β 的变化无统计学差异，因此还需要进行更多的大样本随机对照试验给予数据支持。

一项为期4年的队列研究显示[26]抑郁、焦虑与疼痛的变化水平同步并相互作用。当个体处于焦虑抑郁状态时，常出现失眠，不良饮食习惯，身体机能下降及久坐增加等导致慢性疼痛的高危因素。针灸在缓解疼痛的同时可提高GABA 以及5-HT 水平，疏通经络、调节气血从而改善病人睡眠质量。中医针灸强调辨证论治，情志不稳，则脏腑气机紊乱诱发疾病。有研究表明合理利用针灸疗法可缓解病人焦虑、抑郁情绪[27]，减少疼痛诱因，实现身心交互效应。

3.2 研究的局限性与未来展望

本研究纳入的RCT 质量较高，大部分文献偏倚风险较低，且目前国内尚无关于针灸干预AIA 症状相关的系统评价，具有一定的创新意义。但仍存在以下局限性：①可以纳入meta分析的RCT数量有限，且研究样本量较小，随访时间较短，短期研究无法评价针灸是否对AIA 有长期的效果；
②本研究纳入文献受试对象为性激素受体阳性的乳腺癌I-III期成年女性，不能得知针灸对IV期乳腺癌病人AIA的干预情况。6篇英文文献[11-15]研究主体均为白种人，研究结果对我国病人的适用性有待考证；
③文献的分组方式不一，8 篇文献的干预方式均为针灸穴位，但干预持续的时间、针刺频率、针刺穴位的选择以及对照组措施都存在不同程度的差异。希望在之后的研究设计过程中时，研究者能不断完善这些因素以减少偏倚程度。检索原始研究过程中作者发现目前国内关于针灸干预AIA的RCT只有两篇，希望未来能够开展更多高质量、大样本的随机对照试验，为临床提供更多的指导。

研究表明针灸干预AIA，在缓解病人最严重疼痛方面效果较好，但其他方面作用尚不确定，建议在国内开展大规模、多中心随机对照试验进行验证。

（利益冲突：无）

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