松叶的药理作用、临床应用及用药规律研究进展

岳钰茗 ,单 淇 ,杨 冰 ,王泽凡 ,周钰通 ,付 庆 ,徐 旭*,周福军*

1.天津中医药大学,天津 300193;2.释药技术与药代动力学国家重点实验室,天津 300301;3.天津市中药质量标志物重点实验室,天津 300301;4.天津药物研究院,天津 300301

松叶别名猪鬃松叶、松毛、山松须及松针[1],为松科植物马尾松(PinusmassonianaLamb.)、黑松(PinusthunbergiiParl.)、油松(PinustabulaeformisCarr.)、云南松(PinusyunnanensisFranch.)以及红松(PinuskoraiensisSiedetZucc.)等的针状叶。《本草纲目(金陵本)》[2]记载“松叶,又名松毛,性味苦温,无毒”。朝(东)医的经典医药典籍《东医宝鉴》[3]记载“松为仙人之食物,能够延年益寿”。《苗族医药学》[4]记载“马尾松的叶为马尾松,分布于黔南各地,性温、味甜、苦,可用于止血、治疗精衰弱(毕节)和栓性脉管炎(松桃)”。

本文通过查阅文献典籍,总结分析了松叶的药理作用及其相关作用机制,展示了松叶在临床方药中的应用,并通过古今医案云平台对松叶的用药规律进行了探讨,旨在为松叶的进一步研究提供理论基础和科学依据。

松叶属于祛湿药[5-6],归心、肝经,具有祛风燥湿、杀虫止痒、活血安神之功效,临床上用于治疗慢性肾炎、高血压、高脂血症、神经衰弱以及钩虫病等肠道寄生虫病;外用治疗因风湿所致的关节疼痛、肢体麻木、跌打损伤、疥疮和冻疮;还可预防乙脑、流感等。现代研究[7-8]表明,松叶中含有丰富的化学成分,如黄酮、莽草酸、多糖、挥发油和木脂素等,具有镇痛抗炎、降血脂、降血压、抗氧化、抗肿瘤、抗菌及控制肥胖等药理作用。因松叶中含有丰富的营养物质,如蛋白质、纤维素、矿物质及维生素等,常被用作牲畜的饲料和保健食品[9]。

1.1 镇痛抗炎

炎症是机体对各种致炎因素的局部损伤作出反应的主要病理性自卫机制之一。导致炎症的炎症介质[10]主要有白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)、一氧化氮(NO)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等。KWON J H 等[11]通过四唑盐(MTT)细胞实验发现,松叶中的提取物槲皮素3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷和5,7,8,4′-四羟基-3-甲氧基-6-甲基黄酮8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷能有效抑制脂多糖(LPS)诱导RAW 264.7巨噬细胞释放NO(抑制NO 50%生成的质量浓度为26.8、27.1 μg·mL-1)和前列腺素E2(PGE2)(抑制PGE250%生成的质量浓度为56.2、24.8 μg·mL-1)。CHIU H F 等[12]研究发现,发酵松针乙酸乙酯提取物(EAE-FPN)能够显著提高LPS诱导的RAW 264.7巨噬细胞的抗氧化活性和自由基清除活性,此外,呈剂量依赖性地抑制活性氧(ROS)、NO、PGE2、TNF-α、IL-1β、IL-6以及诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、环氧合酶2(COX-2)和核因子-κB(NF-κB)(阻断活化p65 从细胞质进入细胞核)蛋白的表达水平。松叶能通过调节NF-κB信号通路,发挥抗氧化和抗炎作用。RABELO T K 等[13]研究发现,莽草酸(松叶中含量较高的化学成分[14])能通过降低脂多糖(LPS)刺激的巨噬细胞内TNF-α和PGE2的表达水平,进而减轻炎症反应的强度。林洁等[15]采用扭体实验和温浴实验,研究莽草酸对小鼠的抗炎镇痛作用,结果发现,莽草酸组的镇痛作用显著高于生理盐水组(P＜0.05),而与阿莫西林组比较差异无统计学意义(P＞0.05),表明莽草酸可以提高小鼠的疼痛阈值,延长小鼠的痛阈潜伏期,从而发挥镇痛作用。但是目前对松叶的具体镇痛机制尚未明确。

1.2 降血脂、降血压

黄静等[16]将高脂模型的清洁级近交系雄性Wistar大鼠随机分为3组,分别灌胃高脂饮食、高脂饮食+松针提取物100 mg·kg-1·d-1、高脂饮食+松针提取物300 mg·kg-1·d-1,共8周,检测血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)以及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。结果显示,含松针提取物的高脂饮食组中大鼠体内TC、TG及LDL-C的含量显著低于高脂饮食组,而HDL-C 显著高于高脂饮食组。表明松针能够有效调节高血脂大鼠的血脂代谢,加强血脂在血管中的流动性,进而防止其在内壁沉积,稳定血压,发挥降血脂的作用。洪静纯[17]将200例单纯性高脂血症患者分为2组,对照组服用阿托伐他汀钙片,观察组服用质量浓度为5 g·mL-1的鲜松针液,分别在治疗后4、8、12周检测TC、TG、HDL-C和LDL-C水平,结果表明,以上各水平均显著优于治疗前(P＜0.05)。但是松叶降血脂的具体作用机制并未明确。

研究表明,松叶提取物的主要成分是原花青素(以不同数量的儿茶素和表儿茶素为单元缩合而成的多酚类聚合物[18]),它通过刺激一氧化氮-环鸟苷酸(cGMP)信号释放,减少细胞内游离的钙离子(Ca2+)浓度,增加血管弹性,降低总外周阻力,从而发挥降低血压的功效[19]。杨泽填等[20]取10只SPF级SD 大鼠作为假手术组(9 g·L-1NaCl溶液),建立肾性高血压模型的50只SPF级SD 大鼠随机分为模型组(9 g·L-1NaCl溶液)、阳性药组(1 kg·L-1的卡托普利悬浊液)以及松针提取液高、中、低剂量组(50、30、20 kg·L-1),连续灌胃4周后采用双抗体夹心酶联免疫吸附(ABC-ELISA)法检测NO 和血管内皮素(ET)水平,并监测大鼠舒张压(DBP)和收缩压(SBP),结果发现,松针各提取液给药组大鼠体内的DBP(P＜0.05)、SBP(P＞0.05)和ET(P＜0.05)的含量均低于模型组,而NO 的含量高于模型组(P＞0.05)。松针各提取液给药组DBP、SBP、ET 和NO 与阳性药组比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。结果表明,松叶具有降血压的作用,并推测其发挥作用的机制可能是通过调节ET 和NO 间的平衡状态,减少回心血量发挥作用。研究[21]表明,松叶制剂松龄血脉康胶囊(松叶为君药[22])也可以降低高血脂、高血压。赵英强等[23]采用24只SHR 大鼠,随机分为3组(空白组、松龄血脉康胶囊组和雷米普利组),灌胃给药(空白组:等体积生理盐水;松龄血脉康胶囊组:20 mg·kg-1松龄血脉康;雷米普利组:1 mg·kg-1雷米普利)4周后,测定大鼠肝脏中的过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ,参与血压的调节)、血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1R)的mRNA 表达量和蛋白含量,结果发现,松龄血脉康胶囊能够通过增加PPARγ信号因子上调其mRNA 的表达,下调AT1R mRNA 的表达,从而增加合成的PPARγ蛋白质量和减少所合成的AT1R 蛋白质量,增强血管的弹性能力,发挥降血压的作用。另有研究[24]表明,肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS) 在调节血压中也发挥着重要作用,李杰等[25]在对肝阳上亢型高血压的大鼠实验研究中证实了松龄血脉康胶囊能有效干预RAAS 的关键环节,可以对血压进行有效的调控。

1.3 抗氧化

细胞中的电子被夺会对人体造成损伤,因自由基含有游离的电子,所以状态极不稳定,进入人体后,会从相邻近的细胞分子(包括脂肪、蛋白质和DNA)中夺取电子而稳定自身,致使人体的细胞结构和功能发生改变。人体内常见的自由基均为氧气在参与人体能量代谢时所产生的,有超氧阴离子、羟基自由基及烷氧自由基等,统称为活性氧(ROS)[26-27]。凡是能够抑制或阻止自由基夺走人体正常细胞中电子的物质均为抗氧化物,其可以直接对自由基产生作用,也可以通过间接反应来消耗易产生自由基的物质,降低其夺电子的能力。人体在产生自由基的同时也产生着可以消除自由基的物质,这些物质可降低自由基对人体细胞的破坏能力,维持机体的健康生长。多项研究[28-30]表明,松针中的黄酮类化合物因其强还原性而具有抗氧化能力。付文鹏等[29]通过硫代巴比妥酸法观察不同浓度云南松松针的黄酮溶液对SD 昆明大鼠的肝匀浆MDA(脂质过氧化终产物)的抑制效果,得出其质量浓度在0.1～5.0 mg·mL-1范围时,对MDA 的抑制率为66.36%～74.33%,呈良好的量效关系。此外,张霞[31]研究发现,松针中黄酮类化合物的抗氧化作用机制为通过刺激抗氧化酶,有效抑制自由基的生成,从而降低脂质过氧化。闫琳娜[32]通过酶解修饰实验发现,经过β-葡萄糖苷酶的酶解修饰可以增加松叶中黄酮的抗氧化能力。

1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)是一种稳定的自由基,当它接受抗氧化剂分子的电子时会由紫色变为黄色或无色。亚硝酸盐自由基能与人体内的胺结合为亚硝胺,对人体产生危害,而亚硝酸盐清除物质如抗坏血酸、α-生育酚、硫氧化物、美拉德反应物和多酚可以抑制亚硝胺的产生。PARK J S等[33]采用DPPH 自由基清除法和亚硝酸盐清除法对松叶挥发油抗氧化活性进行了评价,结果表明,抗氧化活性可归因于松叶中的单萜烯碳氢化合物、含氧单萜烯或倍半萜的存在,如α-蒎烯、β-蒎烯等。李晓娇等[34]采用DPPH 法考察云南松针精油的抗氧化活性,结果发现,松针精油质量浓度在3.19～102.20 mg·mL-1范围时,DPPH 的清除率随质量浓度的增加而增大,呈良好的量效关系,且其半数抑制率(IC50)值为47.294 mg·mL-1。KOUTSAVITI A 等[35]在评估松针精油中酚类化合物的作用时,结果显示,儿茶素具有显著的抗氧化活性。另有研究表明[36],松针和嫩枝精油的抗氧化作用是由挥发油中的α-蒎烯和月桂烯引起的。综上所述,可认为松叶的抗氧化活性可能是由于其单萜和倍半萜的存在,可有效地清除自由基,可以被用作天然的抗氧化剂。

1.4 抗肿瘤

研究表明,松针黄酮类成分可以用来体外抗肿瘤,SHI X等[37]通过MTT 法实验证明了松针黄酮类提取物质量浓度在5～100 μg·mL-1的范围内呈剂量依赖性地抑制肝癌HepG2细胞的增殖,总黄酮在G0/G1期阻滞HepG2细胞增殖,促进HepG2细胞凋亡。雷艳萍[38]通过CCK8法显示松针总木脂素对人肺癌细胞株A549(IC50:39.82±1.74 μg·mL-1)、人宫颈癌HeLa细胞株(IC50:62.01±1.37 μg·mL-1)、人肝癌细胞株HepG2(IC50:67.67±2.64 μg·mL-1)、人结肠 癌细胞HT-29(IC50:99.17±1.67 μg·mL-1)及人胃癌细胞株MKN-45(IC50:115.84±2.08 μg·mL-1)5种肿瘤细胞的增殖均有明显的抑制作用,且抑制作用随剂量的加大而增强,呈明显的正相关关系。董朱等[39]通过查阅资料,认为松叶抗肿瘤的机制主要为:(1)抑制肿瘤细胞的增殖,诱导肿瘤细胞的凋亡以及对细胞产生选择性的毒性和不良反应;(2)抑制脂质过氧化保护DNA,抑制相关酶的表达防止细胞突变,增强自身免疫功能提高机体耐受力。

1.5 其他

PARK J S等[33]采用纸片琼脂扩散法和肉汤微量稀释法研究红松和黑松松叶的挥发油对8株革兰氏阴性菌和5株革兰氏阳性菌的抑制效果,结果表明,2种松叶挥发油均具有抑菌作用,尤其是对肺炎杆菌、普通变形杆菌和福氏志贺氏菌的抑制作用尤为显著。其主要因为α-蒎烯是挥发油的主要成分(23.73%),具有很强的抗菌活性,通过破坏细菌的完整性对微生物产生毒性作用。KIM E A 等[40]研究发现,松叶提取物可以明显降低肥胖型小鼠的体质量和脂肪量且不影响小鼠正常进食,主要是松叶提取物中的多酚类物质原花青素作用于下丘脑前阿黑皮素(POMC)神经元,参与脂肪组织代谢的调节,抑制脂肪生成,从而具有控制肥胖的作用。

根据中医药整体观和辨证论治的治疗思路,松叶常以复方的形式入药,因而现代医者常通过辨证将其配伍成方药应用于镇痛、抗炎、降血脂、降血压、祛风湿、治疗失眠以及治疗血小板减少性紫癜,用以增强松叶的药效,降低其不良反应。

2.1 镇痛作用

(1)松针正脑丸[41]:由松毛(鲜品)、红参、蚂蚁、万年蒿、地龙、大黄与鸡血藤制成;具有清热益气、活血止痛之效;临床上用于治疗气血血瘀、热毒内盛所致的头痛以及紧张性头痛、偏头痛、血管神经性头痛、老年痴呆、脑萎缩和脑退化等。

(2)将1.5 kg松叶切细,用适量水煎煮,取3.8 L酿2.8 kg米;另外煮松叶汁以渍米并馈饭,泥酿封头,七日发。澄饮之,用于治疗脚弱十二风、痹不能行[42]。

(3)取马尾松叶30 g,加适量水煎煮,过滤去渣,加冰糖30 g调服,可有效治疗腰痛[43]。

(4)松叶浸酒服用,其渣加蛤仔1只,捶烂敷于患处,用于治疗跌打肿痛[44]。

(5)桂附膏[45]:鲜侧柏叶5 kg,鲜松毛1.5 kg,生天雄0.5 kg,麻油3 kg,炒黄丹1.8 kg,肉桂0.5 kg。用于治疗臀脊腰腹因寒痰、淤血阻滞所导致的疼痛。

2.2 抗炎作用

(1)取适量的鲜马尾松叶,剪去两头,捣烂取汁,每次用温开水送服50 g,用于治疗慢性肾炎[46]。

(2)松叶2.5 kg,甘草60 g,加水50 L 煎煮浓缩至40 L,可用于预防流脑。

(3)松叶、扁柏各90 g(鲜用250 g),洗净,切碎,加适量水煮沸1 h,过滤,共2次;将2次滤液合并浓缩至200 mL,加糖浆100 mL或蜂蜜60 g,共成300 mL(1 mL含生药1.5 g)。每日服用3次,每次100 mL,10 d为1个疗程,可有效治疗慢性气管炎[47]。

(4)复方松叶提取液[48],商品名为“祛风湿灵”,主要成分为马尾松叶的提取物,治疗炎症所引起的水肿及纤维结缔组织的形成。

2.3 降血脂、降血压

(1)松针液:采用生物纳米膜分离技术制备而成的松针提取浓缩液软胶囊,用于降血压、降血脂和降血糖;抗癌;抗衰老;治疗关节炎等。

(2)松龄血脉康胶囊[49]:由鲜松叶、葛根、珍珠层粉制成的软胶囊制剂,具有养血息风、活血化瘀、平肝潜阳及镇静安神之功效。(3)松针露:用松针叶蒸馏而成,具有双项调节血压的作用,可软化血管,治疗糖尿病,降低高血脂。

2.4 祛风湿

(1)松叶4.5 kg,酒70 kg,浸泡三七日,服180 g,用于治疗历节风[42]。

(2)松叶500 g,捣烂,取汁液,用清酒2 L 浸泡二宿,近火一宿,初服100 mL,渐至400 mL,头面汗出即止,对中风面目相引口偏僻、牙车急、舌不可转[42]有良好的效果。

(3)松叶(炒黑)30 g,轻粉、樟脑各9 g。湿则干掺,燥则用油调搽,如痒极者,以米醋调敷,治疗风湿顽癣[50],还可以治疗冻疮。

2.5 治疗失眠

(1)鲜松叶50～100 g,水煎服,治失眠、维生素丙缺乏、营养性水肿[47]等。

(2)脑宁糖浆[51]:由鲜松针、大枣、灵芝制成。具有补益气血、养心安神之效,治疗由心神不宁所造成的失眠,焦虑等。

2.6 治疗血小板减少性紫癜

健脾凉血止血汤[52]:党参6 g,白术6 g,骨碎补6 g,茯苓5 g,炙甘草5 g,法半夏3 g,广陈皮3 g,松针10 g,北黄芪10 g,黄精10 g,枸杞6 g,桂圆肉10 g,鸡内金3 g,仙鹤草6 g,鹿角霜8 g,水牛角30 g(先煎),白芍8 g,藕节5个。

2.7 治疗脱发

(1)复方松针育发液[53]:以松针、茶叶清热解表,为君药;以人参、红景天与灵芝温补气血,滋养肝肾,为臣药;花椒、生姜活血化淤、疏通经络,为佐药;肉桂温补回阳,为使药。

(2)禤氏生发汤[54]:生地黄20 g,松针15 g,侧柏叶15 g,蒲公英20 g,丹参(后下)20 g,赤芍15 g,甘草5 g。

2.8 杀虫

松针精油[55]:将浸提后的松针加入蒸馏釜内进行水蒸汽蒸馏,蒸汽经过冷凝、油水分离。

为了解松叶在配伍方药中的用药规律,通过古今医案云平台建立了经验方药数据库,通过对数据库中23个医案进行统计分析,得出与松叶联用的中药有132个,其中甘草主要用于调和诸药,不计算在内,频数≥4的联用中药共有17个,其中联用白芍频数为8次,茯苓、白术和地黄为6次,茯神为5次,旱莲草、女贞子、当归、桂枝、牡蛎、半夏、桑叶、丹参、菟丝子、薏苡仁、大枣和黄芪均为4 次。频数≥6 的联用中药所处医案的具体主治及松叶在其中的作用见表1。由表1可知,松叶常用来与其他药配伍治疗各种类型的脱发,其主要通过“以形补形”,轻身益气,安五脏,生毛发,兼以清热燥湿、补虚固本。现代药理研究表明,松叶含大量低聚原花青素,其具有清除自由基活性、免疫调节等功效,还可促进毛发上皮细胞生长,诱导休止期毛发再生;松叶祛湿、杀虫止痒,用于治疗痒症;松叶活血散瘀、止血消斑,用于治疗血小板减少性紫癜。

表1 联用中药、处方主治及松叶作用Tab.1 Combined use of traditional Chinese medicine,prescription and indications,and the effect of pine leaf

松叶作为民间常用药之一,资源丰富,在全年任意时间均可采收,以腊月采收的松叶为最佳。为了对松叶药材的进一步开发利用,本文对松叶的现代药理和临床应用进行了总结和归纳,研究表明,松叶具有镇痛抗炎、抗氧化、抗衰老、降血糖、降血脂以及抗肿瘤等诸多功效,临床上被开发成多种制剂类型,包括胶囊剂(松龄血脉康胶囊)、丸剂(松针正脑丸)以及汤剂等,广泛用于镇痛、抗炎、降血脂、降血压、祛风湿、杀虫以及治疗失眠、血小板减少性紫癜和脱发等疾病。此外,本文还通过对古今医案云平台中的临床用药进行分析,为松叶在传统中医理论下的用药规律提供了一定的客观数据,为充分合理地开发利用松叶提供了科学依据。

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