基于观察式行为分析的孤独症谱系障碍数字筛查工具

金衍 马增慧

孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）是一组广泛性发育障碍（pervasive developmental disorder，PDD）的合并诊断[1]。ASD的典型特征为出现社会交流障碍与局限性或重复性行为模式，通常在儿童早期出现并持续终生。在不同亚组中，仅有3%～27%的ASD患者能够在成年后独立自主生活[2，3]，患者及其家庭需要承受经济与心理双重负担。目前，全球患病率为1%[4]。在中国，6～12岁儿童的ASD患病率为0.7%[5]，且呈上升趋势。ASD预防及干预已成为全球公共卫生工作的重点关注领域。

ASD在6月龄左右即有所表现[6]，12个月时可做出可靠诊断[7]。由于人类大脑神经具有可塑性机制，后天的针对性措施可帮助患儿大脑重回正常发育轨道，尤其是24月龄内儿童，预后能够有效改善其在社交、行为、认知及语言能力[8]。由于ASD具有发展性特质和广泛的流行率，早期识别与筛查是对ASD及时有效干预的关键前提，达到预防或延缓病征发生与发展的目的。

ASD筛查是指使用标准化工具检测个体发育的异常情况，从而识别出存在的患病风险的手段。在美国，ASD平均诊断年龄大于4岁，且有27%的ASD儿童在8岁时仍未确诊[9]。在我国，平均诊断年龄偏大，早期干预率低[8]。我国ASD的筛查现状主要呈现以下特点：①筛查对象群体分布广泛，有能力进行筛查的专业机构和人员配置较少，且集中于发达地区。我国全职儿科精神科医生不足500人[10]。在ASD早期识别中，农村地区比城市地区的家庭平均延迟5个月以上[11]。②筛查工具对场地、设施及操作人员的专业性要求高，单次评估时间较长且成本高昂。传统筛查工具主要分为基于家长报告的问卷访谈和基于儿童互动活动进行的直接观察，两者可以独立使用，也可以组合。虽然大部分筛查工具都提供了免费使用的版本，然而，无论哪种方式，都要求家长带领儿童到专业机构与专业操作员进行面对面评估。从父母发现早期迹象到最终确诊ASD历时可能超过1年[12]。③筛查工具敏感度低增加了二级筛查或诊断成本。39%被转介接受 ASD 诊断评估的儿童并未确诊ASD[13]。此外，个体临床医生和跨学科团队诊断间的一致性较低，且存在漏诊或过度诊断[14]。

综上，孤独症谱系障碍筛查面临如何在早期（6～18月龄）识别相关风险，以及如何扩大筛查工具的可及性，减少人对特定场景及工具、专业机构及人员的依赖，降低筛查的获得成本，使更多人能够尽早得到准确识别与专业帮助两个方面的关键挑战。

近年来，随着ASD筛查工具的成熟与计算机科学的发展，诞生了一批全新的基于观察式行为评估工具与数字工具，使ASD筛查可以通过线上方式完成初始评估，成为解决传统筛查问题的方向。相比单纯基于问卷的评估，观察式行为分析能够直接针对儿童真实活动进行结构化专业评估，提升了筛查精度及准确度。如能辅以对儿童发育历史的评估及保健医生的基本鉴别诊断，在一级保健中心就能够帮助医生做出诊断[15]。国外学界率先开展研究，实践了一批数字筛查工具，取得较大进展。我国在这方面研究较少，仅进行了机器学习算法在行为特征分析上的初试[16]。数字工具方面侧重于基于行为评估问卷的数字平台建设[17，18]，暂未有基于观察式行为分析的成熟工具落地。因此，本文将综述国外已有成熟产品的数字筛查工具，以供同侪参考，为我国ASD数字化筛查工具的相关研究及产品抛砖引玉。

2.1 概念

2.1.1 观察式行为分析 ASD目前尚未发现可以用于诊断的生物标志物，针对ASD的诊断与筛查主要依赖于行为症状。孤独症谱系的观察式行为分析（observational behavior analysis）是指经过专业训练的操作员在结构化的活动设置中诱发儿童出现特定行为，并对行为进行编码与注释。在生命最初几个月内出现的ASD早期行为风险标志物（如表1），使观察式行为分析在生命早期能够发现和评估ASD患病风险，是应对ASD筛查第一个挑战的主要手段。目前临床上常用的自闭症诊断观察量表(autism diagnostic observation schedule,second edition，ADOS-2)、 (childhood autism rating scale, second edition，CARS-2)、(autism observation scale for infants，AOSI)等，均是基于观察的行为分析设计的临床工具。其中，ADOS系列量表已成为ASD诊断金标准所依赖的重要工具。然而，由于目前的行为分析严重依赖操作员的临床经验，对行为的识别与评估存在很大主观影响，难以支撑精确的行为标识。在面对群体样本量较大的社区筛查诊断、回顾性研究及纵向研究中，操作员需要根据视频逐帧处理编码行为。导致ASD筛查、诊断和相关研究在现实上面临困难，使具体工作难以大面积铺开和推广。随着计算机科学发展，尤其是机器学习算法日益增多，数字化方法成为研究者克服困难的新方向。

表1 ASD生命早期行为风险标志物[19～23]

2.1.2 基于观察式行为分析的数字筛查工具 本研究关注的基于观察式行为分析的数字筛查工具是指使用远程方式替代面对面检查的应用或平台，其使用的筛查指标来自已通过临床实证的观察式行为分析工具，同时，使用自动化方法替代或辅助专业人员在观察、标识和评估行为方面的分析工作。基于以上标准，共有4个数字应用入选，分别是Canvas dx、Autism & Beyond、ASDetect和VIRSA。

2.2 国外相关工具的基本特征

总体上看，所有数字工具都拥有成熟的使用平台，如Canvas dx和Autism & Beyond已发布的手机应用及网页，ASDetect和VIRSA的应用等，见表2。

表2 基于观察式行为分析的ASD数字筛查工具基本特征

Canvas dx使用机器学习算法综合分析儿童活动短视频、监护人问卷和初级保健医生问卷得出筛查或诊断结果，已成为ASD数字筛查领域首个获得美国食品药物管理局（U.S. food and drug administration，FDA）认证的电子诊断工具。Autism & Beyond主要应用面部特征识别技术捕捉儿童在观看特定视频时展现的行为特征，结合问卷对其进行ASD风险评估。ASDetect和VIRSA相似，都使用了简化的行为评估操作，将监护人日常观察的儿童行为特征转换为特定量表分数后得出评估结果。二者区别在于ASDetect的评分为静态累计结果，而VIRSA则使用机器学习算法对结果进行动态计算。

Canvas dx和ASDetect都采用针对早期行为迹象的全面筛查，其中，Canvas dx使用ADOS-2作为效标参照，而ASDetect则自主研发了新的指标系统。Autism &Beyond和VIRSA仅注重考察受测者是否达到某些ASD核心异常行为的指标。其中，Autism & Beyond侧重于视觉注意与社会交流，而VIRSA仅考察受测者的社会交流是否存在异常。

2.3 国外相关工具的实证研究

以上4个数字工具在成功转化实践前经过了实证研究。考虑到产品成型发展存在周期与调整，本文仅纳入工具成型后的最新实证结果，包括实证研究的设计者、发表年份、实证样本量、样本年龄区间及反映工具效能的心理测量特性，包括敏感度、特异性、阳性预测率(positive predictive value，PPV)及阴性预测率(negative predictive value，NPV)，见表3。所有工具实证研究所使用的样本量都大于100人，其中Autism & Beyond样本量最大，为910人。ASDetect样本量最小，为109人。这两个工具未报告相关心理测量特性。Canvas dx和VIRSA报告了完整的心理测量特性。其中，Canvas dx4项指标均高于0.75，敏感度和NPV达到了0.98，这意味着在检测ASD风险人群和排除正常发育人群方面的能力较好。VIRSA的敏感度和PPV达到1，但特异度和NPV较低，仅有0.19，这意味着能够较好地识别ASD风险人群，但也容易将正常发育受测者归入风险人群中。

表3 基于观察式行为分析的ASD数字筛查工具实证结果[15，24～26]

本文重点关注了目前基于观察式行为分析的ASD数字筛查工具，囊括了工具所依赖的观察式行为分析的概念、所依赖的ASD生命早期行为指标及工具利用的技术、应用场景和心理测量特性。首先，厘清了ASD早期筛查的紧迫性及其依靠的基本行为观察技术。其次，梳理了ASD生命早期可探查的行为指标。最后，对工具的基本信息和实证效能进行了归纳总结，发现采用基于现有行为指标体系+家长问卷+初级医生问卷的Canvas dx的整体效能最好，已达到临床诊断标准（获得FDA认证）。

ASD筛查工具的数字化已成为现实，甚至已有经过临床认证并获得国家药监局批准的数字筛查工具面世。研发基于观察式行为分析的数字筛查工具有以下优势：①简化传统筛查程序，减少成本；
②经实证研究能够达到标准临床效力；
③实践中能够在不受时空地域等条件的限制下短时间内完成，监护人能够较快获得结果与建议；
④使用数字化评定方法能够减少操作员主观标注带来的误差，有利于规范临床筛查及诊断标准。但目前的综述也提出了本领域发展中存在的不足：①相关工具数量仍然较少，仅4个工具被纳入研究范围。说明现实应用中选择面较窄。②现有工具使用的行为指标集来自既有标准或自研。针对既有标准的行为指标集，可能存在无法对标临床诊断的风险[27]。针对自研指标集存在效能较低的问题，如VIRSA无法有效识别非ASD风险人群。③现有行为指标集常模和算法模型训练集均未有我国研究参与，尚待更多国内研究人员、临床医生共同参与相关工作。

随着ASD筛查及诊断需求的日益增多与我国相应政策的推出，早期筛查将成为ASD防治的重点领域。为推进我国ASD早筛早治工作，帮助患者家庭尽早获得帮助，同时减缓临床基础工作量，应考虑将研发适合中国人群的效能达标的ASD数字筛查工具提上日程。基于观察式行为分析的ASD数字筛查工具作为现有模本，可从此领域切入，使研发路径有迹可循，加快我国在ASD数字筛查研究领域的脚步。

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