原始创新为肿瘤精准诊疗提供支撑

文图/《中国当代医药》主笔 潘锋

肿瘤是危害人类健康的重大慢性非传染性疾病之一，给患者和家庭带来巨大的医疗负担，加强肿瘤学基础研究和临床应用研究，为肿瘤患者提供更多的治疗选择已成为当今医学科技的重要前沿领域之一。中华医学会日前在其官方网站发布 “2022 年中华医学科技奖形式审查合格项目”，多项原始创新成果为进一步提高我国肿瘤防治水平提供了重要依据和新的方向。中华医学科技奖是经原卫生部备案、科技部和国家科学技术奖励工作办公室批准的面向全国医药卫生行业的科技奖项。

针对骨肉瘤诊断和治疗个体差异大的重大临床需求，中山大学附属第一医院沈靖南教授团队围绕骨肉瘤精准诊疗新技术及相关机制开展了“骨肉瘤精准诊疗技术创新及推广应用”研究并取得5 项创新性成果。一、结合患者个体基因组、蛋白质组、代谢组等相关分子信息，对不同疾病状态骨肉瘤患者进行了精确分类，精确寻找到疾病的原因、判断预后和治疗的靶点。明确了转录因子IRX1 在高转移性肿瘤细胞中的低甲基化活化能够靶向CXCL14/NF-κB 信号通路，促进骨肉瘤肺转移，为骨肉瘤的侵袭性预测、早期转移监测以及临床预后评估提供了可靠的分子标记，外周血IRX1 甲基化检测更是为肿瘤转移监测提供一个无创便捷的手段。首次提出了GSK-3β在骨肉瘤中具有癌基因样特性，证明GSK-3β 通过活化NF-kB 信号通路、在骨肉瘤细胞成瘤及增殖中发挥重要的作用，发现临床药物锂制剂在骨肉瘤中的潜在治疗价值，提出了以其为靶点联合传统化疗的骨肉瘤临床治疗新策略。

沈靖南教授做学术报告

二、建立了抗骨肉瘤中药单体及新型化合物库，发现并报道了从龙葵中提取的去半乳糖替告皂苷、蟾毒灵等中药单体具有良好的抗骨肉瘤细胞增殖和转移的作用，相关机制研究发现其通过影响Akt、ERK、GSK -3β、mTOR、Gli1等关键激酶发挥抗骨肉瘤效果，这一发现为中药抗骨肉瘤临床转化奠定了良好基础。

三、在国内率先开展儿童肿瘤可延长假体置换术，使儿童骨肉瘤患者避免截肢，80%以上的儿童患者获得肢体等长和行走功能。通过影像组学分析可精准制定肿瘤切除范围，并可针对不同情况采取保留骨骺、保留关节、超关节切除等手术方式，建立了儿童骨肉瘤保肢的规范和标准并在全国获得推广，设计了个性化可延长假体并获得相关发明专利。提出了恶性骨肿瘤保肢术中血管鞘膜剥离理念，降低了手术复发率，相关理念及技术操作要点写入“十二五”国家重点出版项目《中国当代医学名家经典手术》（二期）的肿瘤型人工关节置换术章节内。

四、提出了骨盆肿瘤的全新外科分区，为手术切除范围、神经和血管的处理方法和辅助放疗的应用提供了依据和标准，获得多项专利授权。针对半侧骨盆联合部分骶骨切除的患者设计了复合式腰盆连接系统，成功解决了这类患者重建困难的问题。针对半侧骨盆切除的患者使用带有骶骨钩的半骨盆假体进行重建，经过改进的假体明显提升了稳定性，降低了假体松动、断钉等并发症，提高了肢体负重行走功能和患者满意度。

五、建立了恶性骨肿瘤多学科精准诊疗的新模式，实现了骨肉瘤的个体化精准诊断、治疗及预后判断。通过每年定期举办相应学习班、巡回演讲等形式，近15 年来累计开展60 余次的骨肿瘤精准诊疗学习班、巡回演讲，受众医师累计超过10 000 人次，通过积极推广恶性骨肿瘤多学科诊断的“中山一院”模式，明显降低了我国恶性肿瘤治疗不规范、治疗不足等问题。依托项目成果建立的骨肉瘤精准诊治体系得到国内学者的高度认可并在全国多家医院得到推广，为整体提高我国骨肉瘤诊治水平做出了重要贡献。

针对脊柱肿瘤这一严重危害人类健康的挑战性临床难题，中国人民解放军海军军医大学第二附属医院肖建如教授领衔开展了“复杂脊柱肿瘤治疗新策略的研究及应用”研究并取得系列创新成果。一、建立了复杂脊柱肿瘤精准外科切除与重建技术体系的建立。首次提出颌下入路行枢椎肿瘤切除与前柱重建术式。首创保留腰椎神经根前提下后外侧入路下腰椎肿瘤en-bloc 整块切除技术。在国际首次设计和研发了以枕骨髁作为固定支撑点的3D 打印寰枢椎复合假体，创新性地提出了颅颈交界区前方重建策略；
成功实施了世界首例颈椎巨大肿瘤6 椎节切除及3D打印6 椎节板体一体化假体植入术，3D 打印全颈椎人工椎体置换术等系列高难度复杂创新手术，解决了现有内固定产品对特殊节段、超长节段复杂脊柱肿瘤无法重建的难题。创制了 “长征一号”enbloc 专用新型手术工具包等相关手术器械及超薄型颈前路钛板、防滑移人工椎体等内固定器械，部分器械已成功实现临床转化。

二、系统总结了脊柱常见原发性肿瘤及转移性肿瘤的临床特点、治疗策略及预后相关因素。提出了脊柱转移癌长征预后评分系统，编写相关指南与共识；
2 篇SCI 论文被美国NCCN 指南引用，为脊柱肿瘤的规范化诊治发挥引领和示范作用。首次建立了脊柱肿瘤全瘫患者手术干预时间及预后关系的预测模型，证明部分脊柱肿瘤全瘫患者通过积极的外科干预，神经功能可以逆转，颠覆了传统观念。

三、探索了研究脊柱肿瘤发生发展机制及新疗法。在国际上首次发现LGR4 是破骨细胞最重要细胞因子RANKL 的新受体，有望成为治疗骨肿瘤等破骨细胞相关疾病新的重要靶点。研制出了可装载多种抗肿瘤药物的“开关式”响应载体，可在肿瘤内发挥靶向杀伤效应；
首创性提出了纳米材料介导的骨肿瘤光热疗法，合成了具备良好光热效应及靶向功能的纳米材料，为骨肿瘤治疗开辟了新的途径。截至2019 年12 月，累计成功实施脊柱肿瘤外科手术11 683 例次，成为国内外脊柱肿瘤外科治疗领域同期最大规模的临床病例研究，复杂脊柱肿瘤切除率及临床疗效显著提高。长征医院是国家骨科与运动康复临床医学研究中心脊柱肿瘤特色中心，也是国内唯一一家通过英国皇家外科学院（RCS）认证的骨科培训中心，项目成果在国内200 余家大中型医院得到推广应用，有力地推动了我国脊柱肿瘤外科学的发展，社会效益显著。

近年来我国前列腺癌（prostate cancer，PCa）的发病率及死亡率均显著持续升高，成为增长速度最快的肿瘤之一。虽然早期前列腺特异抗原筛查等现代遗传学和分子生物学技术的发展极大地改善了前列腺癌患者的预后，但是众多前列腺癌研究结果的相互矛盾、基因分型的争论以及临床试验的困难等问题的存在，使前列腺癌的治疗形势依然严峻。深入了解前列腺癌的发病机制和肿瘤进程中的遗传学改变，能够为前列腺癌患者的治疗提供指导和方案选择，同时由于前列腺癌患者尤其不同族群患者间异质性明显，每个前列腺癌患者的独特性都不能被低估，因此根据中国人前列腺癌患者的分子特征进行精准诊疗具有十分重要的临床价值。

南方医科大学南方医院赵善超教授团队针对中国人前列腺癌发病及进展相关靶分子和信号通路开展了一系列基础和临床相关研究，“中国人前列腺癌发生发展的分子机制特点及精准防治的关键技术研究”取得了多项原始创新成果。一、围绕中国人去势抵抗性前列腺癌（CRPC）发生的分子机制及精准诊疗开展了系列工作。发现了包括NKAIN2 在内的多个中国人群前列腺癌相关癌症易感基因，构建了雄激素抵抗性前列腺癌调控网络及分析验证关键靶点，且在前列腺癌相关治疗药物和手术治疗进行了深入的探讨和应用研究。通过探索前列腺癌发生发展和内分泌治疗抵抗机制，开发了ERRs、TLX、LRH-1 等核受体作为前列腺癌潜在治疗靶标。揭示了抗雄激素药物恩杂鲁胺治疗CRPC 患者的机制，发现了RTK/ERK 信号通路遗传多态性与前列腺癌关系。通过对一系列芳基哌嗪衍生物作为雄激素受体拮抗剂的合成和体外生物学评价，发现了一系列新的抗增殖化合物，其表现出强劲的抗AR 活性和强大的AR 结合能力，为后续开发治疗CRPC 的新型药物提供了靶点。

二、通过对中国前列腺癌患者的样本分析并结合基础研究发现，HMGB1-RAGE 轴在肿瘤进展中具有重要作用。发现HMGB1 能够与BRG1 蛋白相互结合并上调其表达，一方面通过激活Akt 促进前列腺癌细胞增殖，另一方面也通过促进EMT 进程，导致前列腺癌细胞转移能力增加。发现HMGB1在前列腺癌中与其受体RAGE 相互作用形成自分泌回路，进而调控前列腺癌细胞的增殖与进展，这一发现将有助于为前列腺癌患者中“RAGE 轴致癌型” 特定人群的精准医疗提供新的理论和临床依据。通过实验揭示了RAGE 能够与其另一配体AGE 结合，并通过激活PI3K/Akt 信号通路增强RB 磷酸化，进而磷酸化的RB 释放出转录因子E2F，随后E2F 与靶基因结合并激活转录，从而促进前列腺癌增殖进展。该研究针对中国人前列腺癌（PCa）发生的分子机制及精准诊疗进行了系统的基础和临床应用研究，为临床早期诊断、系统治疗及预后评估提供了新的理论依据，并获得了良好的科研产出。

PCa 是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤，我国新确诊PCa的晚期比例高、诊治难度大，晚期PCa 患者可采取内分泌、化疗、放疗以及免疫等治疗，但疗效欠佳，究其原因是缺乏针对晚期PCa 制定统一的、系统的、科学的诊疗模式。天津医科大学第二医院院长牛远杰教授团队历时13 年探索“晚期前列腺癌内分泌治疗相关疾病演化机制与治疗策略”，阐释了晚期PCa 内分泌治疗后疾病的演化机制，全面揭示了PCa 的根本规律，实现了对PCa 精准化及标准化诊疗。

一、研究人员阐释了晚期PCa内分泌治疗失败的原因。研究人员首创混合细胞PCa 原位模型和转移模型，提出了雄激素及其受体在PCa 基质-上皮作用模式中的新假说，揭示了晚期PCa 内分泌治疗失败的根本原因是干细胞系统的激活。从表观遗传学角度揭示了CHPT1、lncRNA KDM4AAS1、lncRNA CYTOR 赋予晚期PCa 新型内分泌治疗耐药性的作用。

二、明确了去势抵抗性PCa（CRPC）形成的三种主要机制。筛选并鉴定出了 FKBP51、Yap1 和NTS 等关键因子可作为晚期CRPC分子分型的标记物，揭示了CRPC形成的三种主要机制即雄激素受体通路型（FKBP51）、肿瘤干细胞型（Yap1）以及神经内分泌转化型（NTS）。

三、创新应用晚期PCa 临床穿刺技术和分子影像诊断技术。提出了“4W1H”原则用于指导晚期PCa 患者二次诊断活检。合成了兼具肿瘤主动靶向能力的全新钆类磁共振分子探针，实现了应用基因技术增强纳米探针对PCa 的精准诊断。

四、提出了晚期PCa 分子分型标志物并将治疗方案分层应用于临床。提出了晚期激素敏感性PCa 分子分型标记物和治疗分层的方案；
创立了RPC 病因学分子分型的标准和方法，完成了CRPC治疗方案的分层，治疗方案显著优于传统方式。与传统诊疗模式相比，分子分型后的治疗方案分层显著提高了晚期CRPC 的疾病缓解率和无进展生存率，为我国乃至国际前列腺癌疾病的诊疗提供新的“中国模式”。项目成果在天津医科大学肿瘤医院、上海交通大学医学院附属仁济医院、西安交通大学第一附属医院等30 余家三甲医院得到推广应用，累计治疗患者500余例，研究人员在国际上首次提出了“4W1H”二次穿刺原则，为CRPC 病因学分子分型、个体化精准治疗奠定了技术基础，显著提高了我国晚期PCa 的诊疗水平。

口腔癌是全球第六大高发癌症，也是对颜面部美观及患者生活质量影响最大的恶性肿瘤，近年来口腔癌的发病率呈现快速上升趋势，引起了人们的高度关注。相比其他部位的肿瘤来说口腔癌更易于早期侵袭和转移，传统治疗方案多是采取以手术治疗为主，辅以化疗和放疗相结合的综合序列治疗，而口腔癌的传统治疗方法都存在着一定的“瓶颈”，探索有效治疗口腔癌的全新技术方法成为目前临床研究的热点。

纳秒脉冲电场技术是近年来兴起的一项全新的物理肿瘤治疗技术，具有选择性杀伤肿瘤细胞、保护肿瘤周围正常血管神经不受损伤、微创精准治疗、触发非热生物效应、无放化疗毒副作用等优势。与传统电穿孔技术（Electroporation）截然不同的是高场强纳秒脉冲电场的能量高（几十kV/cm）、脉宽短（纳秒级别），作用靶点从细胞外膜延伸至细胞内部，包括线粒体、内质网、细胞核、核糖体、蛋白酶等，从而引发更加显著和多样化的非热生物学效应。高场强纳秒脉冲电场不仅能够引起细胞膜穿孔、促进胞内钙离子释放、诱导胞内ROS、NO 自由基生成和提高各种蛋白酶的活性，还能激活或抑制多种细胞信号通路从而调控细胞的生长与分化。近年来基于高压脉冲电场的实体肿瘤消融技术正在学术界与医学界吸引越来越多的关注。2015 年，美国高新技术风向标杂志Scientific American封面刊登了电学治疗替代药物治疗将是大势所趋的专项报道。

兰州大学口腔医学院(口腔医院) 副院长王静教授领衔完成的“口腔癌物理治疗方法和生物标志物的研究”，针对口腔癌中高发的舌鳞状细胞癌、黏液表皮样癌进行了一系列研究，与北京大学前沿交叉研究院共同合作，使用其经过10 年积淀研发的非热型纳秒脉冲电场体表肿瘤治疗系统，在国际上率先完成了高场强纳秒脉冲电场对头颈部肿瘤的体内外实验验证。研究人员分别从体外细胞实验和体内动物实验探究了高场强纳秒脉冲电场对口腔癌的剂量杀伤效应、生物学作用机制，并进一步优化了纳秒脉冲电场序列治疗口腔癌的特异性电学参数，证实了高场强纳秒脉冲电场治疗口腔癌的有效性和安全性。

口腔潜在恶性疾患是一组以口腔扁平苔藓、口腔白斑病为代表的癌变风险较高的口腔黏膜病，全球患病率和癌变率分别为4.47%和7.9%，我国口腔潜在恶性疾患患者总数约达5 000 万。口腔潜在恶性疾患尤其顽固难治病例病程迁延、防治困难、癌变率更高，癌变后损毁面容、死亡率高，严重威胁患者身心健康及生命安全，加强对口腔潜在恶性疾患防治体系创新，推广口腔早癌筛查理念和新技术具有重要的现实意义。为解决口腔潜在恶性疾患发病机制不明、难治性病例诊断标准模糊、缺乏有效治疗和精准监控手段等“瓶颈”问题，四川大学华西口腔医院周红梅教授团队在多项国家自然科学基金的支持下，历时16 年坚持探索，“口腔潜在恶性疾患防治体系创新及其关键技术的推广应用”取得系列创新成果。

一、揭示了中国人群口腔潜在恶性疾患的免疫发病新机制，改良和创新了诊疗体系的关键技术。从多维度、多层次揭示T 细胞免疫稳态失衡介导的发病机制，发现了以IFN-γ 为核心的32 个潜在靶标组可用于评估病情程度和治疗转归，针对性提出3 项免疫调节新疗法，被两项国际权威指南引用推荐。同时，为解决难治性口腔扁平苔藓诊断标准模糊的核心问题，首次建立了可量化客观诊断标准。根据口腔潜在恶性疾患病损类型及病情程度提出细分亚型治疗思路及序列治疗策略，牵头制订了4 项行业临床诊疗指南，提高了我国口腔黏膜病行业规范诊疗水平。

二、率先提出了“肿瘤样微环境”促进口腔潜在恶性疾患发生癌变的新理念，发明人工智能精准监控技术并建立口腔早癌筛查云平台。从免疫逃逸、炎性损伤等肿瘤样微环境角度解析了口腔潜在恶性疾患的癌变风险关键点；
发明了口腔潜在恶性疾患人工智能个体化无创预测模型及装置，用于精准监控癌变风险；
基于上述核心技术建立了医患适用的中英文远程移动云平台，总浏览量超过10 万，显著促进了口腔早癌筛查理念及新技术的推广。

三、创新性提出了联合靶击“上皮-间质共同靶标” 的抑癌策略，发明了抑癌药物的新型纳米递送系统。率先建立一套口腔癌相关成纤维细胞分离培养鉴定的实验技术；
成功构建了以TGFβ 为核心的上皮-间质通讯联络网，创新性提出了联合靶击“上皮-间质共同靶标”的抑癌策略，发表于Cancer Research、Clinical Cancer Research；
发明了新型纳米靶向递送系统，将抑癌药体内循环时间从6 h 延至10 h，突破了长效递送和特异性靶向的技术难题。项目成果应用于包括国内排位前十位的口腔专科医院在内的41 家医院，在国内外学术会议推广162 次，受益各级口腔医师5 万余人次，社会效益显著。成果评价专家组评价认为该项目：“研究成果总体达到国际先进水平，对提高我国口腔潜在恶性疾患精准防治水平发挥了引领作用。”

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的重大疾病，外周血液中的循环肿瘤细胞（Circulating Tumor Cells，CTCs）由于直接来源于肿瘤组织，具有肿瘤组织的特性，可直接反应肿瘤大小、类型，判断患者存活时间，可用于疗效评价、复发及转移的监测等。肿瘤细胞的异质性无处不在，个体化治疗和精准治疗的重要性越发凸显。肿瘤单细胞分析可更好地发挥CTCs 的临床应用价值。南通大学附属医院丛辉主任技师等联合中国科学院上海微系统与信息技术研究所、重庆大学、宁波大学，在国家重点基础研究发展计划计划、国家自然科学基金和南通市科技计划等项目的资助下完成的“基于微流控芯片技术检测循环肿瘤细胞的基础和临床应用研究”，针对肿瘤细胞异质性，结合微流控芯片技术的优势，设计并制作微流控芯片，在芯片上实现CTCs单细胞分离及培养，在线PCR 检测并以中国发病率较高的肺癌及乳腺癌患者为病例模型，检测肿瘤单细胞表型差异，研究不同肿瘤细胞参与肿瘤转移复发的机制，为肿瘤的精准诊疗提供了依据。

研究人员成功构建了CTCs检测平台。外周血液中CTCs 检测具有重要的临床价值，与外周血中大量的血细胞相比CTCs 的数量极其稀少，这也成为阻碍CTCs 临床应用的瓶颈。团队设计了基于尺寸的微流控芯片，采用微电子机械系统制作工艺和PDMS 软刻蚀技术制作六边形柱子的微流控芯片，并依据CTCs 细胞表面的不同蛋白标志物，成功构建了具有较好灵敏度和特异性CTCs 检测体系。在此基础上研究人员进一步开发了每张芯片含26 208 个微孔的微流控阵列芯片，实现了对CTCs 单细胞的捕获、裂解、RT-PCR 为一体的检测体系，可克服CTCs 细胞裂解所得到的核酸量极少，常规测序或荧光定量PCR 方法无法检测的技术困境。项目组构建的检测体系具有制作简单、成本低廉、易于操作，灵敏度高（单细胞检测）和准确性好等优点，为CTCs 单细胞基因的检测提供了一种新的技术平台。

研究人员以构建的微流控芯片为平台，检测了肺癌和乳腺癌患者外周血液中CTCs，发现联合CD45、CK、DAPI 能够大大提高CTCs 检测的灵敏度和特异性；
通过多种标志物对CTCs 进行标记，该芯片能实现对多种亚型CTCs的检测；
在临床应用中发现外周血液中CTCs 的数量与肿瘤的分期、转移、预后有着密切联系，可为疾病的诊断和预后提供重要参考。

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