多发性骨髓瘤腹泻的认识及中医治疗

袁菊花， 郑丽平， 张宇静， 吴晓芳， 武胜萍， 崔宁

1.北京市中西医结合医院，北京 100039；
2.中国中医科学院西苑医院，北京 100039

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是临床常见的血液系统恶性肿瘤，其中位发病年龄在60 岁左右，主要由于单克隆浆细胞异常增生而导致多发性溶骨性损害。其产生的单克隆免疫球蛋白或免疫球蛋白片段（M 蛋白），沉积在组织器官，可引起多脏器组织功能的损害，同时降低机体免疫功能，主要有骨痛、骨折、贫血、高血钙、出血、肾脏损害及易感染等表现，而少部分患者可出现消化道症状如腹泻、便血等。临床上也多见患者在治疗期间出现严重、顽固性腹泻，给予止泻等对症治疗而疗效欠佳，但通过中医温补肾阳后好转，大大缓解了患者痛苦，现对其发病特征及治疗思路予以阐述。

1.1 治疗所致的相关腹泻

目前临床对于多发性骨髓瘤的治疗多以化疗、靶向治疗及自体干细胞移植为主，据研究显示，这些治疗均会出现腹泻的不良反应。例如，环磷酰胺、硼替佐米和地塞米松被认为是新诊断多发性骨髓瘤患者的标准治疗方法，但硼替佐米（万珂）的常见不良反应有虚弱、腹泻、食欲下降、便秘、周围神经损伤等，而其中腹泻不良反应可高达58%，并且对来自多个中心的85 例患者研究发现，随着硼替唑米剂量的增加，腹泻发生率也明显增加[1]。而复发性骨髓瘤患者治疗中，在一项随机、双盲、第三阶段的研究中比较了伊沙佐米（Ixazomib）+来那度胺+地塞米松（n=360；
Ixazomib组）与安慰剂+来那度胺+地塞米松（n=362；
安慰剂组），发现两组最常见的不良反应均是腹泻，而前者高达42%，后者为36%[2]。

另外基于抗 CD38 抗体达雷木单抗（daratumumab）治疗多发性骨髓瘤（MM）的安全性和有效性研究发现腹泻的发生率可高达68%[3]。伊沙妥昔单抗（Isatuximab）也是一种与人CD38受体特异性表位结合的单克隆抗体，研究发现最常见的紧急不良事件腹泻发生率可达26%[4]。塞利尼索（Selinexor）是一种口服的核输出蛋白exportin 1的小分子抑制剂，对437 例多发性骨髓瘤患者使用Selinexor 评估不良事件研究发现：胃肠道副作用（恶心、呕吐和腹泻）在治疗的前1～2 周最为常见[5]。

而且在针对干细胞移植中研究也发现多发性骨髓瘤/淀粉样变性患者，行自体干细胞移植（ASCT）后更容易出现发热、皮疹和腹泻[6]。

1.2 合并消化道损伤所致的腹泻

虽然多发性骨髓瘤自身导致消化道反应临床报道不多，但仍有少部分患者以消化道症状为首发表现完善检查而做出诊断。此类患者大多具有腹泻、便血等不适症状，予对症治疗无明显好转。目前研究表明，多发性骨髓瘤导致的消化系统临床表现因病变累及部位不同而表现各异，目前文献报道[7]以食管病变为主者，表现为恶心、呕吐、进行性吞咽困难等。胃肠道病变为主者，出现腹痛、腹胀、顽固性腹泻等，部分患者出现消化道出血。

多发性骨髓瘤合并消化道损害可能存在多种机制：①骨髓瘤细胞髓外浸润，浆母细胞骨髓瘤常累及髓外，Alexiou 等[8]发现浆细胞肿瘤有4%为髓外浆细胞瘤，而主要表现为消化道受累。②副蛋白血症引起的凝血异常[9-10]：与回肠相比，胃和空肠病变更常见。它可以表现为呕血、黑便或因血管或溃疡性出血病变引起的慢性失血[11-12]。③淀粉样蛋白浸润[13]：MM 时单克隆性免疫球蛋白与多糖的复合物可沉积在消化道黏膜，肠道受累时可引起腹痛、腹泻、消化不良、消化道出血等症状，淀粉样物质还可沉积在小肠绒毛影响营养物质吸收引起吸收不良综合征[14]。目前报道，欧美国家报道约10%～15%的多发性骨髓瘤为淀粉样变性，而我国约为1.6%～5.6%[15]。

从以上研究中，可知多发性骨髓瘤患者在治疗期间因药物不良反应，腹泻症状的发生是较为常见的，而部分患者也可因其疾病本身的消化道损伤导致腹泻。在临床治疗当中，大多采用止泻及调节肠道菌群的对症治疗，但均疗效欠佳，部分严重患者甚至需要纠正电解质紊乱，行静脉营养等治疗。因为腹泻的无法耐受可最终导致治疗中断，病情反复。

多发性骨髓瘤可归于祖国医学“骨痹”“骨蚀”“腰痛”“血证”“虚劳”等范畴，平均发病年龄在60 岁左右。《黄帝内经》云：“女子七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭”“丈夫七八，肝气衰，筋不能动，天癸竭，精少，肾藏衰，形体皆极”，所以发病时多为年老体弱，正气不足，多脏虚损，肾脏尤甚。《黄帝内经》又云：“肾主骨，生髓，藏精”。肾主骨生髓，藏先天之精，为元阴元阳所居之处。故肾气不足为此病的主要内在致病因素，当肾气虚弱，正气不足，外感风、寒、暑、湿、燥、火等六淫邪气入侵机体，侵蚀脏腑，导致血瘀、痰、毒蕴结体内而发，其主要致病机理乃肾精不足、肾气虚损。

另肾为先天之本，脾为后天之本。《医宗必读·虚劳》云：“……脾肾者，水为万物之元，土为万物之母，……夫脾具土德，脾安则肾愈安也。肾兼水火……故肾安则脾愈安也。”充分说明二者相互滋生，相互影响。《景岳全书》记载：“脾胃属土，惟火能生。”脾主运化水谷精微，然运与化皆为阳动，须借助肾阳的温煦，多发骨髓瘤患者本就肾气亏虚加之久病伤阳，若阳不足，则运化乏力，当肾阳虚衰不能温养脾阳，再因化疗、靶向或移植等治疗损伤后天之本，进一步伤及脾阳，脾的转输、散精、固摄功能失常，水谷化为精微障碍，清阳不升，清浊混杂而下则发为泄泻，而病程迁延日久，则久泄久痢，进一步导致肾阳不足，则肾阳虚弱更盛，二者互相影响加重，脾肾阳虚不得缓解，更加久泻不止。

所以多发性骨髓瘤患者本身就肾阳不足，可导致脾失温煦而发为腹泻；
另外如果再加上化疗等治疗措施进一步伤及脾阳而致腹泻更甚，久泻之后则更进一步伤及肾阳；
二者相互缠绕，不眠不休，最终脾肾巨亏，发为重症。所以治疗应着重补益肾阳，并兼补脾阳，以先后天之本之意，使两脏安和，一身皆治。

苏某某，男，66岁，2018年7月3日初诊。患者2013 年无明显诱因出现间断腰部及肋骨疼痛，未予重视，2015 年上述疼痛加重并出现低热，就诊于解放军301医院。完善检查提示：免疫球蛋白IgA：2 240 mg/dl；
免疫电泳：IgA-kappa 型。高分辨率CT 示：双肺支气管血管束略增重；
右侧胸膜局部增厚粘连；
肋骨、椎体、右侧锁骨多发骨质破坏，符合多发骨髓瘤改变。骨髓涂片：浆细胞96%，考虑MM，骨髓活检：骨髓内可见较多浆细胞聚集，结合免疫表型，考虑为浆细胞瘤，明确诊断为多发性骨髓瘤IgA-kappa 型。2015 年6 月20 日起给予 PDD 方案（万珂 2.2 mg 静脉注射，d1、4、8、11+地塞米松 20 mg 静脉注射，d1-2、4-5、8-9、11-12+多美素 40 mg 静脉注射d1）化疗8 周期，复查提示病情进展，遂改来那度胺+地塞米松口服免疫治疗，治疗期间根据血清IgA-kappa 型“M 蛋白”，尿液Kap 轻链型“M 蛋白”存在情况，间断调整来那度胺用量。半年前因病情进展，在来那度胺及地塞米松基础上加用伊沙佐咪口服，化疗期间骨髓抑制及腹泻不良反应较重，每日腹泻5 ～6 次，水样便，多次因电解质紊乱而静脉补液治疗。近两日腹泻加重，服用洛哌丁胺、蒙脱石散等止泻治疗均无好转，遂求诊于中医。刻下症见：精神较差，乏力卧床，腹泻，日10 余次，饭后必腹泻，水样便，腹中肠鸣，面黄肢冷，肋骨及腰背部疼痛，小便调，眠差，舌淡暗苔白腻，脉沉细。既往高血压病史10 余年，长期口服洛丁新5 mg（每日一次），血压控制可，目前血压偏低，暂停用。中医诊断：骨痹，脾肾阳虚证；
西医诊断：多发性骨髓瘤IgA-kappa型。

治以温补脾肾、涩肠止泻为法，方用四神丸和参苓白术散加减，具体方药如下：肉豆蔻10 g，补骨脂15 g，五味子10 g，吴茱萸10 g，红参5 g，白术30 g，白扁豆10 g，茯苓30 g，山药15 g，薏苡仁30 g，肉桂10 g（焗服），诃子10 g，炙甘草6 g，大枣3枚，生姜5片。7剂，日一剂，水煎服。

2018 年7 月11 日二诊：腹泻好转，日5～6 次，腹中无肠鸣，仍面黄肢冷、乏力、纳差，偶有腹胀，肋骨及腰背部疼痛，舌淡暗苔白腻，脉沉细。继拟温补脾肾、涩肠止泻为主，在前方中加入花椒10 g，吴茱萸量增至15 g，14剂。

2018年7月26日三诊：腹泻进一步好转，日3～4 次，饭后未再腹泻，乏力、纳差及腹胀好转，仍面黄肢冷、肋骨及腰背部疼痛，舌淡暗苔白腻，脉沉。在温补脾肾、涩肠止泻上，增加温经通络止痛，加用当归四逆汤加减。药用：肉豆蔻10 g，补骨脂15 g，五味子10 g，吴茱萸10 g，白术30 g，茯苓30 g，山药15 g，薏苡仁30 g，肉桂10 g（焗服），诃子10 g，桂枝10 g，白芍15 g，附子10 g（先煎），当归15 g，细辛3 g，通草15 g，炙甘草6 g，大枣3枚，生姜5片，继服14剂。

患者经中药治疗后，大便日2～3次，可成形，乏力及疼痛大为好转，无腹胀及肠鸣，纳可。2018 年9 月6 日再次行化疗，而此次化疗期间持续中药干预，继续以温补脾肾、涩肠止泻、温经通络为大法，随证加减，腹泻未见发生。2018 年10 月至2019 年6 月患者因多发性骨髓瘤自身疾病进展，先后更换靶向治疗方案，但最终仍因疾病进展于2019 年7 月15 日死亡，后期整个治疗疾病期间患者均未再出现腹泻。

按语：本例患者初诊病机为年老肾阳不足，无法温养脾土，久病致脾肾阳虚，泄下不止，故治疗以温补脾肾为主，方用四神丸及参苓白术散加减。四神丸是治疗五更泻的经典方剂，是由补骨脂、肉豆蔻（二神丸）及五味子、吴茱萸（五味子散）组合而成，主要针对肾阳虚衰，火不暖土的泄泻，与本病的病因病机一致，故采用四神丸针对此病机，温肾暖脾，涩肠止泻；
另合用参苓白术散，则进一步健脾益气，加强固涩之功。方中红参、白术、茯苓健脾益气，采用红参使健脾益气之力更强，与吴茱萸配伍可温中暖脾、振奋中阳、泌别清浊；

山药滋益脾肾、健脾止泻；
附子、肉桂加入兼有附子理中丸之意，附子大辛大热，走而不守；
肉桂性大热而质纯阳，引火归原，守而不走，二药合用，“益火之源，以消阴翳”；
另桂枝合生姜温阳化气。全方配伍，脾肾双补，温中寓涩，使脾肾阳气充盈，阳气运则大肠固。最终在腹泻控制的基础上进一步缓解其他症状，如骨痛为多发性骨髓瘤最常见的临床症状，但实践证明，加用当归四逆汤后可温阳与散寒并用，养血与通脉兼施，温而不燥，补而不滞。诸药合用，攻补兼施，相辅相成，收到较好疗效，患者各项不适症状均得到较好缓解。

多发性骨髓瘤患者并发腹泻的症状临床较为常见，可因常规治疗导致，也可因为其本身消化道损伤导致。不管是何原因导致，从中医上讲其发病根本病机多为肾气不足，肾阳亏虚导致。若临床治疗中依据此基本病机，结合脾阳需根植于肾阳之理，大力温补肾阳兼顾脾阳，常可取得较好临床疗效。

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