血管性痴呆疾病与非疾病危险因素及发病机制研究进展

曾逸笛，郑彩杏，赖丽娜，何倩,c，周小青

(湖南中医药大学a.中医诊断学湖南省中医诊断研究所，b.中医学院，c.医学院，长沙 410208)

血管性痴呆(vascular dementia，VD)指一种由脑血管疾病引起的或与之相关的获得性慢性进行性智力障碍综合征，主要分为脑梗死性痴呆、小血管性痴呆、低氧低灌注性痴呆、出血性痴呆等，其临床表现主要为智能障碍，包括认知能力、记忆力、判断思维能力、计算能力和社会生活能力等的下降，并伴有情绪和性格的变化[1]。VD是仅次于阿尔茨海默病的第二大痴呆，随着社会经济、文化及医疗条件等的进步，我国人口老龄化趋势越来越明显，老年人是脑血管病的高发人群，该人群的VD发病率相对较高，严重威胁老年人的健康和生活质量，给患者的家庭和社会造成严重的经济负担。有资料显示，VD是唯一可以预防和治疗的痴呆，如果及早治疗，可能逆转病情[2-3]。因此，研究VD的危险因素及发病机制，寻找早期的有效防治措施具有十分重要的意义。虽然目前相关研究较多，但研究方向不一，现就VD危险因素与发病机制的研究进展予以综述，尤其对临床疾病之外的日常可防控因素进行总结，力图从“治未病”角度尽可能地进行早期干预；
并进一步探讨其分子机制和遗传机制，从神经元、胶质细胞、脑血管角度进行总结，以期进一步阐明VD病因的相关危险因素，促进VD的预防和临床治疗。

VD相关危险因素可分为疾病因素和非疾病因素。由于病理机制存在交叉，两者的深层联系可能重叠。在VD的防治过程中，综合考虑疾病与非疾病因素很重要，其中有些因素是可以治疗和治愈的，且其对非干预因素的评价也非常重要。研究发现，VD的相关危险因素包含某些疾病因素与非疾病因素，疾病因素包括脑血管疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、慢性牙周炎、2型糖尿病、睡眠呼吸障碍等；
非疾病因素则包括基因、肥胖、体育活动等[1,3-5]。可见，VD的相关危险因素涉及日常生活、临床疾病的各方面，故应重视VD的日常宣教与早期鉴别，提高首诊科室医师识别VD的能力和意识。

1.1各系统疾病因素

1.1.1脑血管疾病 VD的首要疾病类危险因素主要为脑血管疾病，在这一过程中，VD与多种触发机制有关，尤其是脂质，其在许多病理过程中起重要作用[1,4-5]。研究表明，75岁以上患者基底节出血后VD的发生率较高，这可能与老年患者血流动力学调节能力和中枢神经系统功能障碍有关[3,6]。同时，长期高血压也是脑血管疾病高发人群的高危因素。高血压可促进VD的主要病理生理改变，引起脑血管硬化，直接影响大脑小动脉，如基底动脉的穿支动脉和邻近基底动脉的中央支，易导致小动脉透明性脂肪变性，微动脉瘤或微梗死的形成导致脑血流动力学改变，进一步导致局部脑组织缺血缺氧，神经细胞丢失，最终导致VD[3]。上述患者常因脑血管疾病相关因素就医，而临床医师可能忽略后续VD发病的可能性，因此，临床应重视针对高发人群的脑血管疾病知识宣讲，同时应重视此类人群VD发病的可能性，并做到充分预防、及时干预。

1.1.2炎症性疾病 持续的炎症反应和脑内小胶质细胞/巨噬细胞过度趋化也可能加速VD的进展[7]。在受损环境中，巨噬细胞等免疫细胞被激活，分泌大量活性氧和炎症介质，如白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α和一氧化氮，促进中枢神经系统的炎症反应，加速神经细胞的死亡，导致VD症状出现[4]。另外，VD的许多危险因素与炎症引起的氧化应激增加有关[1,8-9]。可见，在具备相似基础疾病的同年龄层次人群中，预防炎症的发生发展也是干预VD发生发展的重要环节，未来还需要继续梳理不同炎症类型对VD发生发展的影响。

1.1.3自身免疫性疾病 自身免疫性疾病与痴呆(包括VD)相关，如系统性红斑狼疮和抗磷脂综合征，其促进VD的机制包括血脑屏障渗漏形成、炎症细胞进一步浸润等。流行病学证据表明，抗磷脂综合征可诱发脑卒中复发[10]。此外，抗磷脂综合征还可能通过非缺血性机制导致VD，包括抗体通过血脑屏障直接与脑组织相互作用。相关分析研究显示，类风湿关节炎患者的VD等痴呆总体患病风险是非类风湿关节炎人群的1.61倍[7]。除传统的血管危险因素外，VD的预防还必须考虑系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征、类风湿关节炎等因素，且以上原因通常可以控制[7,11]。系统性自身免疫性疾病的发病机制复杂、发病原因尚不明确，因此自身免疫性疾病与VD发生发展的相关性亟待进一步深入研究，并可能推动该类疾病自身发病机制、原因的研究。

1.1.4慢性牙周炎 慢性牙周炎是易被忽略的VD危险因素。一项对慢性牙周炎受试者在确诊1年后持续随访10年的回顾性队列研究显示，与非慢性牙周炎患者相比，慢性牙周炎患者的VD患病风险显著升高[12-13]。与无慢性牙周炎且定期进行专业口腔护理的参与者相比，慢性牙周炎患者VD风险效应的增加更明显[9]。可见，早期鉴别、早期诊断VD可能具有多学科交叉、多科室协作的特点。

1.1.52型糖尿病 2型糖尿病也是VD的重要危险因素[10-11]。VD是生活条件欠佳老年2型糖尿病患者的常见病，而血管机制是2型糖尿病患者认知能力下降的基础。2型糖尿病患者进展为痴呆(如VD)的概率是非2型糖尿病人群的1.5～2倍[14]。研究证实，随着糖尿病病程的延长，持续性高血糖导致的神经系统并发症的发生风险增加[15]。因此，提高临床对2型糖尿病人群VD的鉴别和认识十分重要。

1.1.6睡眠呼吸暂停 生活中常见以鼾声为主诉的睡眠呼吸暂停是一种与VD相关的主要睡眠障碍，患者睡眠时经常发生呼吸中断，并可能导致间歇性缺氧。近年发现，睡眠呼吸暂停(尤其是不受控制的中重度睡眠呼吸暂停)与VD密切相关[9]。一项涉及503例无脑血管基础疾病的睡眠呼吸暂停患者的大型研究显示，睡眠呼吸暂停可能是皮质下缺血性VD(VD的一种类型)的危险因素，适当治疗睡眠呼吸暂停可以延缓皮质下缺血性VD等皮质下缺血性血管病的进展[16]。越来越多的证据表明，睡眠呼吸障碍可能是VD的独立危险因素，因此睡眠呼吸障碍已成为预防VD的重要靶区[14-15]，尤其在临床表现易被患者忽视且就诊延迟的前提下，其临床治疗的全面性显得尤为重要。

1.1.7子痫和流产 子痫前期病史也与VD的风险增加有关，而心血管疾病、高血压和糖尿病不太可能实质上介导这种关联，表明子痫前期和VD可能有共同的潜在机制或易感途径[10]，且王宇等[17]的研究也支持以上假设。基于此，询问子痫前期病史可以帮助确定需要进行VD早期症状筛查的人群，以便进行早期临床干预。反复流产史会加速或加重老年人群因VD导致的认知障碍[18-19]。因此，流产病史有助于确定需进行VD早期症状筛查的人群，且需要妇产科等科室的密切协作。

综上所述，在条件允许的情况下，应将可能预防各类认知障碍的因素均列入预防VD的优先事项中。近期部分研究也强调了感觉剥夺和社会隔离在VD发展中的作用，故可适当考虑上述两项因素[20]。

1.2可控的非疾病因素

1.2.1基因 在VD的非临床疾病危险因素中，基因是首要因素。一些研究强调了基因在VD发病机制中的作用[21-22]。有关VD的新假说强调了血脑屏障功能障碍的作用，推测某些位点基因的多态性通过影响血脑屏障的通透性或其他潜在因素增加VD的发病风险，如采用分层分析法进行的病例对照研究表明，单倍型GC+CC和rs893051的血脂异常与VD的高风险相关[23]，rs893051a单核苷酸多态性与VD的发生有显著相关性，且存在基因剂量效应[12]；
另一项多因素Logistic回归分析揭示了载脂蛋白E和微管相关蛋白tau等位基因在南印度人群VD风险中的作用，结果显示，载脂蛋白E基因位点存在影响痴呆的相关变异，包括VD[22]。由于遗传危险因素的不可变性，其对疾病预测具有重要的评价意义，可在获取目标人群的基因信息后进行早期筛查。

1.2.2肥胖 人体内的循环血液量约5 L，而体内脂肪含量增加易引发脑供血不足、脑缺血，从而增加记忆力丧失的可能性。此外，肥胖者的脂肪因子水平通常更高，或拥有更多释放细胞因子的脂肪细胞，这些细胞与脑白质减少、神经元功能减退、脑血管供血减少有关，可导致脑萎缩形成，正常脑功能丧失。激素和脂肪因子介导的内分泌功能改变可能是导致VD等痴呆的另一因素。此外，肥胖还会诱发内皮功能障碍，导致脑灌注不足，进一步促进β淀粉样蛋白(β-amyloid protein，Aβ)的产生，从而损害内皮功能，形成恶性循环[23-25]。因此，适当控制肥胖水平，无论从个体层面还是从群体层面，都是一举多得的措施。

1.2.3体育活动 日常体育活动有利于几乎所有老年人的身心健康，反之，久坐行为(如长时间看电视)会对老年人的认知功能产生负面影响。一项对3 247名健康成年人的体育活动水平和电视观看习惯随访25年的纵向研究发现，体育活动水平越高，观看电视的次数越少，认知测验的加工速度和执行功能也显著提高[26]。另有研究显示，低体育活动水平会增加老年人发生神经退行性变的风险[27]。此外，步态参数和心理动作能力被视为年龄相关性的两个维度，这两个维度均与老年人发生VD等不良健康结果的高风险相关。一项在波尔多三城市为期12年的前瞻性队列研究显示，步态参数和心理动作能力与VD发生风险独立相关[28]。以上结果提示，应加强高风险人群的随访指导，鼓励其改变生活习惯，适当增加体育活动。

VD的发病机制涉及多种分子机制和遗传机制，但其确切机制目前尚不清楚。在组织学角度上，神经元、胶质细胞、血管(包括血管周围细胞)均参与了VD的发病，且血管周围炎症也是其常见的发病机制之一[28-32]。VD的发病机制研究较全面地涵盖了神经元、神经胶质细胞及周围血管等方面，但相关研究仍无法明确VD的内在发病机制，未来仍需要进一步深化研究。

2.1神经元及神经元基因表达 首先，VD的发病机制与缺血性脑损伤后神经元相关，如自噬、变性、凋亡或坏死，涉及磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B和促分裂原活化的蛋白激酶等通路[30,33-34]。近年的一项研究表明，慢性脑低灌注可导致大鼠海马神经元凋亡和自噬，与VD的发生发展有关[31]。细胞凋亡诱导的自噬是VD发生发展的重要病理机制。引起神经元凋亡、自噬的慢性脑低灌注可导致中枢神经系统葡萄糖和氧气供应不足，使中枢和外周缺血半影区神经元受损，可见慢性脑低灌注的损伤过程在VD的发病机制中起重要作用[35]。

其次，基因沉默可能亦是VD的发病机制。cAMP反应元件结合蛋白(cAMP response element binding protein，CREB)1是bZIP转录因子超家族成员之一，根据其作用可将其视为真核细胞内核转录调节因子。CREB1受多因素激活而调控靶基因，具有调控基因表达的能力，在长期记忆形成、行为改变、免疫功能、代谢功能和细胞存活等方面发挥重要作用。同时，CREB1参与的蛋白激酶 A/CREB信号通路作为不可缺少的突触可塑性调节因子，在学习记忆的过程和功能中发挥重要作用。基于以上认识的研究认为，CREB1和蛋白激酶A/CREB信号通路参与认知功能，包括记忆形成和行为改变，而CREB1基因沉默(即CREB1基因不表达或表达减少)可能通过抑制蛋白激酶 A/CREB信号通路的激活促进VD的发生[36]。信号通路是VD发病机制的研究热点。核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)是炎症细胞因子产生的一种促炎蛋白，在炎症过程中起重要作用[37]。NF-κB信号通路是脑缺血再灌注损伤的重要炎症途径。在静息细胞中，NF-κB与NF-κB抑制蛋白结合，以无活性的形式存在于细胞质中，在脂多糖等因素的刺激下，NF-κB抑制蛋白被磷酸化，随后被蛋白酶体降解，使未结合的NF-κB反式进入细胞核，并与同源DNA结合位点结合，从而诱导多种基因(白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6)启动子区域的转录，其中肿瘤坏死因子-α是多种细胞因子的重要启动子，白细胞介素-1β是脑组织中重要的炎症细胞因子。脑缺血后，肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1β表达水平升高可增加白细胞浸润、激活细胞因子级联反应、加重神经元损伤，最终导致VD[37]。

脑灰质萎缩是神经元病变从量变到质变的最终结局之一。皮质下血管性轻度认知损害是VD的一种类型，是皮质下缺血性VD的前期。皮质下血管性轻度认知损害患者的病理改变显示，海马和海马旁回、岛叶和颞上回的脑灰质体积减小；
皮质下缺血性VD患者的萎缩程度更大。在皮质下缺血性VD患者中，除认知障碍外，脑灰质体积的减少还与更多的功能障碍有关，包括执行功能障碍、神经精神症状和抑郁。明确皮质下血管性轻度认知损害和脑小血管病患者脑血管平滑肌细胞减少与认知功能障碍的关系有助于了解VD患者认知功能障碍的机制[38]。

2.2不同形态神经胶质细胞 星形胶质细胞占脑细胞的50%，其终末几乎完全包围脑实质的血管，并具备内向整流钾通道等通道。星形胶质细胞及其通道在维持离子和渗透稳态以及胶质血管信号转导方面具有特殊功能。神经炎症在星形胶质细胞发生变化之前发生，而认知功能障碍随着星形胶质细胞的增多而减轻。一项研究发现，NF-κB是星形胶质细胞中的炎症细胞因子，其激活可导致神经元变性，即星形胶质细胞的活化对髓鞘损伤有不良影响[39]。

骨源性脂质运载蛋白2(lipocalin-2，Lcn2)主要在海马星形胶质细胞表达[40]。而在多种病理生理条件下，Lcn2具有多种功能，并参与先天免疫和大脑铁平衡，在全脑缺血、低灌注、认知障碍和神经炎症啮齿动物模型中对VD中Lcn2作用的研究显示，大脑中的Lcn2会对损伤和炎症做出反应[41]。此外，通过培养的胶质细胞和海马神经元证实了星形胶质细胞在神经毒性和小胶质细胞活化中的作用，以及星形胶质细胞在血管损伤中的作用，即正常的星形胶质细胞的分泌因子能促进血管生成和血脑屏障的修复，而脑损伤后受多种生物活性因子触发的反应性星形胶质细胞可分泌多种生物活性因子，导致血脑屏障的破坏[42]。另有研究显示，VD患者血浆Lcn2水平明显高于健康人群，表明VD反应性星形胶质细胞分泌的Lcn2极有可能介导了海马损伤和认知功能障碍[43]。

2.3脑血管及脑血管周细胞功能 老年性脑血管功能障碍和微循环损伤在VD的发病机制中起关键作用。现已针对相关脑血管疾病建立了控制血管危险因素、抗血小板治疗和抗凝治疗等预防措施，但目前尚无针对VD的预防措施，因此进一步了解脑微血管机制在认知功能衰退中的作用至关重要[44]。基于此，人们在VD的基础上提出了血管性认知损害的概念，血管性认知损害指一系列与年龄相关的可促进老年患者认知功能障碍的血管疾病(包括脑卒中、微梗死、微出血、脑白质疏松症和淀粉样血管病)。研究表明，神经血管耦合功能障碍与认知能力下降有关[45]。有学者指出，VD患者的脉搏波传导速度高于健康人群，表明VD患者存在动脉舒张功能障碍和动脉僵硬[46]。大脑的低灌注通过增加Aβ的生成以清除受损的Aβ，加速Aβ的沉积，从而导致认知功能障碍。Aβ水平越高，内皮依赖性血管收缩越强，继而可能导致腔隙性脑梗死[47]。腔隙性脑梗死表现为直接从大脑大动脉分支穿透性动脉狭窄或闭塞引起的缺血性坏死的小病变，这解释了VD患者深部白质的变化[48]。微梗死可导致神经功能缺损，即对神经连接、神经胶质系统功能和神经炎症造成的累积性损伤，导致认知能力下降[49]。

脑血管周细胞生物学是一个活跃的研究领域。脑周细胞与内皮细胞一致，支持多种血管功能，包括血脑屏障完整性、脑血流调节、血管稳定性、血管生成和免疫细胞转运。血管周细胞和内皮细胞之间的分子信号协调对于一个组织良好的微血管网络非常重要[50]。由于神经血管单位的结构、细胞和分子存在缺陷，血脑屏障在衰老的大脑中恶化，包括内皮细胞的分离、迁移、形态改变及其表型转化[51]。内皮功能障碍是包括VD在内的痴呆相关脑血管功能障碍的早期病理表现之一。内皮细胞产生内源性介质内皮素和一氧化氮，以维持血流动力学反应。有研究表明，内源性介质内皮素在脑组织病理学中表达上调，包括脑卒中、脑外伤、癌症和多发性硬化等，促进继发性脑损伤的发生[50-51]。

VD的病因及其相关危险因素的确切细胞和分子生物学机制有待进一步探讨。目前已知的VD危险因素主要集中于局部相关疾病与全身系统性疾病，少数非疾病因素也进入了研究视野；
VD的发病机制研究涉及神经元、神经胶质细胞及周围血管等区域，全面涵盖了机体意识思维发挥生理作用的结构。未来，明确VD的病因、相关危险因素、发病机制，开发更多新的、有效的早期诊断标志物、治疗药物和康复手段，将大大提高VD的诊断、临床防治和靶向干预水平。

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