肥胖症射血分数保留性心力衰竭的炎症机制与治疗进展

潘广梅 彭鑫森 刘强 李跃伟 孙明慧 张玉平 吕定超

(1.长治医学院，山西 长治 046000；
2.长治医学院附属长治市人民医院急诊科，山西 长治 046000；
3.长治医学院附属长治市人民医院心血管内科，山西 长治 046000)

心力衰竭(heart failure， HF)是一种复杂的临床综合征，是多种病因导致心功能损害的慢性阶段[1]。其中，约一半HF为射血分数保留性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction， HFpEF)，且其发病率居高不下[2]。尽管HFpEF的心血管死亡率低于射血分数降低性心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)，但其再次住院率高，生活质量差，以及可能转化为HFrEF，因此成为研究热点[3]。HFpEF病因众多，肥胖症是其独立危险因素[4]。肥胖症HFpEF目前机制尚不明确，炎症可能是其主要机制[2]。此外，由于其复杂的病理生理机制，导致缺乏有效的治疗方法。现就肥胖症HFpEF的炎症机制及治疗进展进行系统综述。

1.1 肥胖症通过全身炎症促进HFpEF的发生和发展

越来越多的证据表明，系统性促炎状态(主要由肥胖症和代谢应激引起)是HFpEF病理生理学的主要决定因素之一[4]。肥胖症可引起三种HF：HFrEF、高心输出量HF和HFpEF[5]，三种HF均有醛固酮增多及水钠潴留，但只有病态肥胖症患者才会出现容量超负荷的表现，大多数肥胖症患者的HF仅表现为心脏容积轻度增加[6]。因此，这些特征很难解释过度血流动力学压力是此类患者的主要病因，尤其对于HFpEF。研究表明，HFpEF主要病理特征之一为心肌炎症及纤维化[2]，而肥胖症中炎症对心肌的损伤及纤维化作用，导致心室的扩张性受损符合HFpEF临床特征的表现[7]。其次，肥胖症患者循环中炎症因子水平升高，包括瘦素、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素(interleukin，IL)-1和IL-6等，这些炎症因子促进成纤维细胞激活，改变基质金属蛋白酶活性，促进胶原蛋白增加和其他基质蛋白沉积，进而导致心肌纤维化和左心室肥大，这种重塑和病理改变最终导致运动耐量下降[8]。Reddy等[9]在对RELAX试验(5型磷酸二酯酶抑制剂在HFpEF中改善临床状态和运动能力的研究)进行二次分析时表明，与非肥胖症HFpEF组相比，肥胖症HFpEF组血清C反应蛋白和尿酸水平显著升高。此外，HFpEF患者的心肌氧化应激负担增加，且在其患者的心内膜心肌活检中已证实炎症细胞的募集[10]。因此，以上发现均证实肥胖症通过全身炎症促进HFpEF的发生和发展。

1.2 心外膜脂肪组织可能作为全身炎症的局部转换器促发心肌炎症

HFpEF的病理特点为心肌炎症及心肌纤维化，这可能是高度局部事件。肥胖症作为一种全身炎症性疾病，它是如何通过局部作用造成心肌的损伤呢？有趣的是，肥胖症、类风湿性关节炎和牛皮癣等慢性全身性炎症都伴随着心外膜脂肪组织(epicardial adipose tissue，EAT)的显著积聚[11]。此外，一项纳入1 248例患者的荟萃分析[12]结果显示，与无HF组相比，HFpEF组的EAT显著增加。因此，EAT的局部炎症反应可能为导致心功能不全的潜在机制[13]。

EAT与心脏的关系比与总脂肪的关系更密切。EAT位于冠状动脉的主要分支、心房、右心室游离壁和左心室心尖部，与下面的心肌之间无明显的解剖边界，二者共享一个微循环，这使得EAT中产生的脂肪因子和间充质细胞能迁移到并直接影响邻近的心肌[13]。由此可见，EAT的解剖位置决定了其与心脏的关系比与总脂肪的关系更密切。

肥胖症时EAT通过分泌各种脂肪因子影响心肌。EAT在健康时滋养心肌，但在超重或肥胖症时，它转变为释放促炎性脂肪因子的场所，分泌TNF-α、单核细胞趋化蛋白-1、IL-6、纤溶酶原激活物抑制剂-1和抵抗素等[14]。这些炎症因子促进巨噬细胞的浸润，破坏微血管系统，激活促纤维化途径，从而造成心肌损伤[15]。此外，在肥胖症患者中，EAT的游离脂肪酸超载，β氧化被过度激活，导致产生活性氧和损伤肌质网钙ATP酶的活性，从而导致舒张功能障碍[16]。因此，肥胖症时EAT从营养来源转变为炎症和纤维化的病灶，分泌各种炎症因子，直接影响心肌。

综上所述，EAT可能作为全身炎症的转换器，介导肥胖症HFpEF的发生和发展。首先，EAT作为心脏最相关的脂肪库，其在肥胖症等相关炎症疾病时具有促炎特性，分泌多种炎症因子作用于心肌，引起心肌炎症及纤维化，最终导致运动耐力下降[13]。其次，肥胖症患者的心肌纤维化程度与EAT厚度相关，而EAT厚度与全身炎症相关[13]，Obokata等[17]研究表明与非肥胖症HFpEF患者相比，肥胖症HFpEF患者的EAT厚度增加了20%。第三，肥胖症是一种慢性全身炎症性疾病，心肌炎症是局部事件，肥胖症时引起EAT的炎症反应，直接影响心肌[18]。总之，不管全身炎症的来源是什么，EAT作为全身炎症的转换器，导致邻近心肌的炎症和纤维化，从而导致心脏功能障碍。因此，EAT有望成为其治疗的靶点。

1.3 炎症可能导致HFpEF的微循环障碍

冠状动脉微循环障碍是HFpEF的另一病理特征，肥胖症患者中升高的炎症因子可能通过影响血管内皮功能而导致这一病理改变。首先，有研究[19]表明肥胖症患者循环中水平升高的炎症因子可促进活性氧增加，活性氧导致内皮细胞的一氧化氮活性下降，从而打破微血管收缩和舒张功能的平衡，最终导致冠状动脉微循环障碍。而在HFpEF中，多项研究[20]证明活性氧增加，一氧化氮活性以及利用度下降。近期一项对41例HFpEF患者行冠状动脉造影评估冠状动脉血管活性的研究[21]也显示，24%的HFpEF患者存在血管内皮依赖性微循环障碍。因此，当把肥胖与HFpEF联系起来时，有理由认为炎症可能通过破坏内皮细胞正常舒缩功能而导致HFpEF的微循环障碍。其次，肥胖症的炎症可诱发冠状动脉微血管内皮炎症，从而降低相邻心肌细胞中环单磷酸鸟苷含量以及蛋白激酶G活性，低蛋白激酶G活性导致心肌细胞肥大和心脏间质纤维化，最终出现左心室舒张功能障碍[22]。因此，在肥胖症HFpEF患者中，炎症导致冠状动脉微循环障碍而引起心内膜缺血，长期缺血导致心肌细胞僵硬、心肌肥厚和间质纤维化，最终出现HFpEF[20]。

由于肥胖症HFpEF的病理生理机制高度复杂，对其尚无确定有效的治疗方法，目前主要侧重于生活干预、体重控制和药物治疗。

2.1 限制热量和减轻体重

限制热量摄入和运动训练可改善肥胖症HFpEF的心脏重构、舒张功能以及生活质量[23]。一项对100例HFpEF的肥胖症患者进行20周的热量限制或有氧运动训练的研究[24]表明，无论何种方式均增加了峰值运动摄氧量，且随着热量限制的增加，左心室质量指数和相对室壁厚度均减小，心室舒张早期充盈速度最大值/舒张晚期充盈速度最大值的比值增加。此外，在一项纳入436例HFpEF患者(大多是超重或肥胖症)的荟萃分析[25]同样显示，与对照组相比，12～24周的步行或骑自行车形式的运动训练显著改善了患者的峰值运动摄氧量、6分钟步行试验距离和生活质量。因此，限制热量摄入和运动训练在肥胖症HFpEF患者中显示出良好的临床效果。

然而，减轻体重是否对肥胖症HFpEF患者长期预后有利则存争议。最近一项通过干预生活方式对平均体重指数(body mass index，BMI)为40.8 kg/m2的HFpEF患者进行减肥的研究[26]结果显示，15周后平均BMI下降约2.04 kg/m2，显著改善了患者的生活质量和运动能力，但此研究未收集患者长期预后的数据。此外，多项研究表明，在重度肥胖症患者中(BMI≥40 kg/m2)，手术快速减肥方法可逆转患者左心室肥大并且改善左心室收缩能力[27]，但这些研究并未专门针对合并HFpEF的肥胖症患者。因此，鉴于目前提出的肥胖悖论，减轻体重是否对肥胖症HFpEF患者长期预后有利尚不明确。近期一项基于社区的观察性研究[28]显示，在6 916例HFpEF患者中，经44个月的随访发现，BMI与全因死亡率之间呈U形关系，BMI为35 kg/m2时的HFpEF患者全因死亡率最低。另外，Li等[29]的荟萃分析也显示，HFpEF患者的BMI与其全因死亡率呈U形关系，当BMI为32～34 kg/m2时，全因死亡率最低。综上所述，减轻体重短期内可改善肥胖症HFpEF患者的临床症状，但对于其长期预后尚不明确，BMI>35 kg/m2的肥胖症HFpEF患者减轻体重可能改善其长期预后。

2.2 脑啡肽酶抑制剂

基于利尿钠肽具有抗炎、抑制心肌纤维化以及促进毛细血管生成的作用，脑啡肽酶抑制剂被建议作为肥胖症HFpEF的潜在靶向药物[30]。最近在肥胖和代谢性心脏病小鼠中进行的研究[31]显示，与单独使用缬沙坦相比，使用沙库巴曲缬沙坦治疗4个月后显著改善了小鼠的舒张功能障碍、间质纤维化以及氧化应激。然而，在一项4 822例HFpEF患者参加的试验中，沙库巴曲缬沙坦组与缬沙坦组相比未能降低HF的住院率[32]，这可能是由于研究中HFpEF的病因多样性，以及病态肥胖症患者(BMI>40 kg/m2)被排除在试验之外。此外，有研究[33]表明，利尿钠肽的循环水平与EAT厚度呈负相关，并能将EAT从病理状态恢复到健康状态，从而增强它的营养功能。因此，在肥胖症HFpEF患者中应用脑啡肽酶抑制剂有望改善全身炎症和减轻EAT的炎症反应。

2.3 盐皮质激素受体拮抗剂

多项研究[7]表明盐皮质激素受体拮抗剂可减轻氧化应激、心肌炎症及纤维化，因此，其可改善肥胖症HFpEF的临床结果。最近对醛固酮受体拮抗剂试验性治疗HFpEF的随机对照试验二次分析[34]结果显示，与其他组的HFpEF患者相比，合并肥胖症组的HFpEF患者心血管死亡、心搏骤停以及因HF需住院治疗的主要终点风险显著降低。此外，Elkholey等[35]研究发现，在肥胖症HFpEF患者中，平均随访3.4年后，与安慰剂组相比，螺内酯治疗组的主要终点事件减少了39%，并且当把BMI做为连续性变量在螺内酯组进行分析时显示，BMI为33 kg/m2时螺内酯可显著降低心血管死亡率。其次，鉴于醛固酮可促进EAT的炎症反应，拮抗其受体可能减轻EAT的炎症反应[33]。因此，盐皮质激素受体拮抗剂有望成为肥胖症HFpEF患者的治疗药物。

2.4 降血糖类药物

降血糖类药物可减少EAT厚度以及减轻EAT的促炎反应，使其可能成为肥胖症HFpEF患者的靶向药物之一。2021年一项荟萃分析[36]显示：接受钠-葡萄糖耦联转运体-2(sodium-glucose linked transporter，SGLT-2)抑制剂治疗的患者EAT显著减少。Sato等[37]研究表明，与对照组相比，使用达格列净治疗6个月后，TNF-α水平和EAT体积显著下降。尽管以上研究均是在糖尿病患者中进行，但鉴于肥胖症与糖尿病同为代谢性疾病，均可引起EAT的炎症反应，因此，SGLT-2抑制剂可能同样减轻肥胖症HFpEF患者EAT的炎症反应。此外，近期一项纳入5 988例HFpEF患者(平均BMI为29.77 kg/m2)的随机对照试验[38]中，恩格列净可降低患者的心血管死亡风险。因此，以上证据表明，SGLT-2抑制剂可能成为这类患者的治疗药物之一。

其他降血糖类药物，包括胰高血糖素样肽-1受体激动剂、二甲双胍、二肽基肽酶-4抑制剂和噻唑烷二酮类等也可能减轻EAT的炎症反应。Ziyrek等[39]研究表明，二甲双胍单药治疗3个月可使EAT厚度减少10%。此外，二甲双胍和噻唑烷二酮类药物均可减少EAT中促炎细胞因子的分泌，并改善内皮功能[13]。然而，对于胰高血糖素样肽-1受体激动剂和二肽基肽酶-4抑制剂则存在争议。有研究[13，40]表明胰高血糖素样肽-1受体激动剂和二肽基肽酶-4抑制剂可减少EAT的厚度，但不能改善脂肪细胞的促炎特性，甚至二肽基肽酶-4会对EAT的炎症状态产生不利影响，从而可能导致心肌纤维化。因此，二甲双胍以及噻唑烷二酮类可能对肥胖症HFpEF有效，而其他两种药物则需进一步研究。

2.5 他汀类药物

他汀类药物可减轻心肌炎症、心肌纤维化以及EAT的炎症反应，其可能对肥胖症HFpEF有效。近期一项纳入193例主动脉狭窄患者的多中心研究[41]表明，与未使用阿托伐他汀组相比，使用组的EAT厚度显著减少，并且经EAT活检证实其分泌的炎症因子减少。此外，Raggi等[42]同样证明，使用他汀类药物1年后的胸部CT显示EAT减少，而这一作用与降脂无关。另外，他汀类药物可改善肥胖症HFpEF的微循环障碍以及心室充盈压[43]。因此，他汀类药物除降脂作用外，其抗炎作用也可能使其在肥胖症HFpEF中获益。

2.6 抗炎类药物

鉴于炎症是肥胖症HFpEF的主要机制，抗炎类药物可能对肥胖症HFpEF有效，但目前针对肥胖症HFpEF应用此类药物治疗的研究较少。有研究[13]表明，抗IL-1β单克隆抗体(卡那单抗)、甲氨蝶呤和秋水仙碱均可降低血液循环中IL-6、IL-12和TNF-α水平，甚至可减轻EAT的炎症反应。此外，Everett等[44]对既往有心肌梗死和高敏C反应蛋白≥2 mg/L的患者的研究显示，卡那单抗可降低HF住院率以及HF死亡的复合终点。因此，以上药物可能对肥胖症HFpEF患者有效，但未来需针对此类患者的大量临床研究来证实。

肥胖症HFpEF的病理生理机制高度复杂。第一，肥胖症可能通过全身炎症促进HFpEF的发生和发展；
第二，EAT作为全身炎症的局部转换器促发心肌炎症从而导致HFpEF，EAT可能成为其药物治疗的靶点；
第三，炎症可能导致HFpEF的微循环障碍。对于其治疗，限制热量以及运动训练可能有效，但减轻体重则存在争议，减轻体重短期内可改善患者的临床症状，但对于其长期预后尚不明确，超过一定BMI范围的肥胖症HFpEF患者通过减轻体重可能降低其全因死亡率。此外，盐皮质激素受体拮抗剂、脑啡肽酶抑制剂、降血糖类药物、他汀类药物和抗炎类药物均显示出对减轻EAT的炎症反应有效。目前针对肥胖症HFpEF的研究较少，未来需开展更多针对这类患者的临床研究。

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