住院腹泻患者艰难梭菌感染的危险因素分析

郭亚慧 曹青青 尹凤荣 赵建宏 张晓岚#

河北医科大学第二医院消化内科1(050000) 检验科3 保定市徐水区人民医院消化内科2

艰难梭菌(Clostridiumdifficile)是1935年由Hall和Toole从健康新生儿粪便中分离获得的一种革兰阳性厌氧芽孢杆菌，属于肠道正常菌群。大量使用抗菌药物或抑酸药可导致肠道菌群紊乱，艰难梭菌大量繁殖可释放毒素，破坏肠黏膜，引起感染性疾病。艰难梭菌感染(Clostridiumdifficileinfection, CDI)的临床表现以肠道炎性病变和形成伪膜为主要特点。患者症状轻重不一，可表现为无任何症状，也可表现为腹泻、暴发性结肠炎、败血症甚至休克死亡。近年国内外研究显示，CDI发生率逐年增加，且伴随着医疗费用增多、死亡率增高，目前已被公认为院内获得性肠道感染和抗菌药物相关腹泻的首要病原体。为从源头上降低CDI发生率，减少死亡率，明确CDI发生的危险因素至关重要。本研究通过回顾性分析230例行CDI检测的腹泻患者的临床资料，旨在探讨CDI的危险因素。

一、研究对象

选取2015年1月—2019年1月于河北医科大学第二医院行CDI检测的住院腹泻患者。纳入标准：①接受CDI筛查；
②资料完整。排除标准：①临床资料不完整；
②合并病毒性肠炎、肠结核以及其他细菌性感染性肠炎；
③入院前曾使用过甲硝唑、万古霉素等抗菌药物治疗的患者。CDI诊断标准：①有腹泻症状(每天3次，持续2 d以上，且粪便性状异常)；
②粪便检测艰难梭菌毒素阳性或培养出产毒型艰难梭菌；
③结肠镜或组织病理学检查发现伪膜性结肠炎。

本研究方案由河北医科大学第二医院东院伦理委员会审核批准，所有患者均签署知情同意书。

二、方法

1. 毒素蛋白检测：按照艰难梭菌毒素A/B检测试剂盒(法国生物梅里埃公司)说明书，采用酶联免疫荧光法进行检测。

2. 艰难梭菌培养和鉴定：采集粪便样本，预处理后将样品上清液涂在艰难梭菌拉氧头孢诺氟沙星培养基上，35 ℃下厌氧培养48 h。使用艰难梭菌乳胶凝集试剂盒(上海科顺生物科技有限公司)进行快速鉴定，2 min内呈颗粒状凝集者为阳性。

3. 结肠镜检查：清洁肠道后行结肠镜检查，CDI的典型内镜下表现为伪膜性病变，直肠乙状结肠有多发性隆起的斑片或融合为大片黄褐色伪膜覆盖于黏膜表面。

三、资料收集

回顾性查阅患者住院病例资料，记录患者的姓名、年龄、住院时间、科室分布、临床症状、基础疾病、既往用药[抗菌药物、质子泵抑制剂(PPI)、免疫抑制剂]以及6个月内外科手术史等情况。

四、统计学分析

一、一般资料

本研究最终纳入共230例腹泻患者，分为CDI组(n=107)和非CDI组(n=123)。CDI组中75例(70.1%)来自消化内科，ICU 12例(11.2%)，血液科8例(7.5%)，感染科6例(5.6%)，呼吸科、心内科、神经外科各2例(1.9%)。

CDI组中，男性55例(51.4%)，女性52例(48.6%)，中位年龄为50(11，87)岁。非CDI组中，男性74例(60.2%)，女性49例(39.8%)，中位年龄为49(16，86)岁。两组性别、年龄相比差异均无统计学意义。

二、两组指标分析

CDI组的平均住院时间(17 d对10 d)、住院时间超过60 d的比例(12.3%对1.2%)、过去6个月内进行手术的比例(18.7%对4.1%)高于非CDI患者，差异均有统计学意义(P<0.05)。

CDI组患有3～4种基础疾病、≥5种基础疾病者的比例均高于非CDI组，差异均有统计学意义(P<0.05)。说明患者共病数量越多，合并CDI风险越高。CDI组主要共患胃肠道疾病(77.6%)、肝胆疾病(25.2%)、心血管疾病(24.3%)、呼吸道疾病(24.3%)。CDI组中胃肠道疾病、心血管疾病、血液/免疫系统疾病、神经系统疾病所占比例显著高于非CDI组(P<0.05)，两组其他基础疾病比例相比差异无统计学意义(P0.05)。

CDI组入组前3个月内使用过抗菌药物的比例高于非CDI组，差异有统计学意义(P<0.05)，其中CDI组喹诺酮类、头孢菌素类、β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂的服用比例均显著高于非CDI组(P<0.05)。CDI组PPI服用比例亦显著高于非CDI组(P<0.05；
表1)。

表1 CDI组与非CDI组一般特征比较

三、危险因素分析

Logistic回归分析结果显示共病数量(OR=3.215, 95% CI: 1.576～4.743;P=0.003)、胃肠道疾病(OR=4.135, 95% CI: 3.048～11.416;P=0.000)、外科手术史(OR=6.734, 95% CI: 2.692～15.849;P=0.000)以及抗菌药物使用(OR=5.996, 95% CI: 2.173～15.481;P=0.000)是CDI的危险因素，尤其是喹诺酮类抗菌药物(OR=4.769, 95% CI: 2.138～14.757;P=0.000)。

CDI已被全世界认为是一个亟待解决的感染健康问题。近年随着广谱抗菌药物的滥用以及艰难梭菌高产毒菌株的出现和传播，导致全球范围内CDI的发生率和死亡率日益增加。据2015年美国CDC数据显示，美国每年CDI患者超过45.3万例，至少29万例死亡[1]。韩国成人住院患者CDI发病率从2004年1.7/1 000住院成人上升至2008年的2.7/1 000住院成人[2]。我国CDI的发病率亦呈逐渐增高的趋势。有研究[3]发现2008年我国住院患者CDI发病率仅为17.1/万住院患者。2017年一项meta分析结果显示，中国住院腹泻患者CDI发生率达19%[4]。2020年刘晓一等[5]的研究发现，住院患者CDI的发生率高达39.7%。本研究中，住院患者CDI发生率为46.5%，这可能与标本来源、不同的实验室采用的检测方法不同有关。

本研究行单因素分析发现，CDI组与非CDI组的性别、年龄相比差异无统计学意义。但有文献报道老年人CDI的发病率较年轻人高10倍，老年人因免疫状态低下、合并更严重的基础疾病和抗菌药物的滥用，在医院内更易合并CDI，从而延长住院时间、增加死亡率。国外研究显示年龄65岁是CDI的独立危险因素[6-7]。本研究CDI组与非CDI组年龄无明显差异，可能与本组研究对象平均年龄为50岁有关。黄芊等[8]的研究结果显示CDI患者住院时间明显高于非CDI患者[(26.1±21.2) d对(20.8±12.6) d，P<0.05]。与本研究结果相似(17 d对10 d)。本研究还发现6个月内有外科手术史者的CDI发生率高。Calu等[9]对320例结直肠癌患者术后情况进行分析发现，13例发生了CDI，导致吻合口瘘。Damle等[10]对84 648例结肠癌术后患者的研究发现，1 266例(1.5%)患者发生CDI，这可能与急诊手术、病情严重程度重、存在炎症性肠病基础病有关。本研究结果亦显示，共病数量较多、有胃肠道基础疾病的患者更容易合并CDI。有研究[11]报道，炎症性肠病患者CDI发生率明显高于非炎症性肠病患者。

大量研究认为抗菌药物是导致CDI最主要的危险因素，其主要机制为广谱抗菌药物导致肠道敏感的细菌被杀死，肠道微生态平衡受到破坏，艰难梭菌过度繁殖并释放毒素使肠黏膜充血水肿、糜烂，从而引起腹泻。几乎所有的抗菌药物菌均会导致CDI，但不同的抗菌药物的作用不同，引起CDI的发生率不同。2019年FDA分析结果显示，发生CDI风险最高的抗菌药物为林可酰胺类(克林霉素)，其次为单环β-内酰胺类(氨曲南)、青霉素结合物(哌拉西林他唑巴坦)、碳青霉烯类、头孢菌素类等[12]。2021年一项meta分析结果显示，碳青霉烯类、第3代和第4代头孢菌素是发生CDI风险最高的抗菌药物，其次为喹诺酮类、克林霉素和β-内酰胺类[13]。对社区相关性CDI的抗菌药物进行meta分析，结果显示克林霉素、头孢菌素类以及喹诺酮类药物是高风险抗菌药物，青霉素、大环内酯类、四环素是低风险抗菌药物，使用低风险抗菌药物有助于降低CDI的发生率[14-15]。本研究结果发现CDI组喹诺酮类、头孢菌素类和β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂使用率明显高于非CDI组，与国外研究结果一致。

2012年，FDA提出PPI可能增加艰难梭菌相关性腹泻风险，并建议如果服用PPI的患者存在腹泻且无好转，应考虑诊断为艰难梭菌相关性腹泻[16]。一项队列研究[17]显示CDI的发生率与PPI的种类、剂量、疗程有关，艾司奥美拉唑和泮托拉唑可使CDI风险分别增加1.8倍和2.0倍，高剂量PPI和中剂量PPI可使CDI风险分别增加2.0倍和1.3倍，短疗程(不超过6 d)的CDI风险较长疗程增加4.2倍。本研究发现应用PPI可增加CDI风险，与上述研究结果相似。关于免疫抑制类药物是否增加CDI风险尚存在争议。有研究[18]发现，IBD患者应用糖皮质激素可增加CDI风险。但英夫利西单抗和免疫抑制剂与CDI风险无关[19]。我国一项对646例IBD患者的回顾性研究[20]表明，IBD患者使用英夫利西单抗后，CDI风险增加2倍以上，而免疫抑制剂未增加CDI风险。张瑞苗等[21]的对UC患者合并CDI情况进行分析发现，糖皮质激素、英夫利西单抗应用史明显增加了UC患者CDI的发生率。本研究发现应用免疫抑制剂与CDI无相关性，可能与研究人群、研究样本量有关。

合并CDI的患者临床上主要表现为腹泻，起初呈水样泻，3次/24 h，后期可发展为脓血便，伴有腹痛、发热等。重度患者可导致腹泻伴有脱水、中毒性巨结肠、肠穿孔、脓毒血症甚至死亡。其严重程度评判主要依据临床症状和实验室检查，如白细胞(WBC)≥15×109/L或血肌酐≥1.5 mg/dL则为重度CDI[22]。内镜下典型特征为伪膜性病变，但炎症性肠病合并CDI时多无特征性伪膜性病变。关于益生菌治疗CDI的疗效目前尚不明确。有meta分析结果显示，益生菌可有效降低抗菌药物治疗患者的CDI发生率[23]。比利时一项研究[24]表明，应用布拉酵母菌可预防抗菌药物相关腹泻的发生，可明显降低患者的住院费用。丹麦的一项研究[25]共纳入1 389例接受抗菌药物治疗的患者，同时给予患者服用布拉酵母菌，1年后与未服用布拉酵母菌患者相比，CDI发生率明显降低，表明布拉酵母菌对CDI的预防是有效的。但尚无大规模随机对照试验支持益生菌或布拉酵母菌治疗CDI有效。此外，《中国成人炎症性肠病合并艰难梭菌感染处理专家共识》提出益生菌有潜在的血液感染可能性(特别是对于病情严重和免疫受损的患者)，目前不推荐益生菌作为炎症性肠病合并CDI的预防药物[26]。

综上所述，对近期应用抗菌药物、合并多种基础疾病、近期有外科手术史的住院患者，应重视艰难梭菌的检测。益生菌的疗效需进一步开展前瞻性多中心研究证实。同时，本研究样本量小，存在一定局限性，故研究结论尚需进一步证实。

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