4-甲氧基-3-丁烯-2-酮的合成工艺

赵爱明，倪秋洋

(1.海门瑞一医药科技有限公司，江苏 海门 226121；

2.江苏中气环境科技有限公司，江苏 南通 226000)

4-甲氧基-3-丁烯-2-酮(MVK)是重要的有机合成中间体[1]，广泛应用于药物[2-5]以及精细化工产品[6]的合成。它是一种α,β-不饱和酮，碳碳双键与羰基共轭，同时具备了酮、烯烃和共轭二烯烃的性质，具有良好的反应活性[7]；
它可发生羟醛缩合[8]、迈克尔加成[9]、 [4+1]环合加成[10]，[4+2]环合加成[11]等重要的有机合成反应。文献报道的合成方法较少，主要有: 1)以4,4-二甲氧基-2-丁酮为原料，加入乙酸钠，脱去一分子甲醇生成产品[12-13]；
该法需要高温，且原料与产物沸点接近，提纯困难，产物纯度低。2)以乙酰乙醛与甲醇为原料，进行缩合反应[14]；
该法副产物4,4-二甲氧基-2-丁酮难分离，且收率较低。

笔者采用丙酮(DMK)与甲酸甲酯(MF)为原料，以甲醇钠为催化剂，通过缩合反应制备了乙酰基甲氧基乙醇钠盐，然后在酸性条件下脱水得MVK(图1)。该法多步反应过程在一个反应釜内进行，操作方便，原料价格低廉，质量可控，收率较高，是工业化生产MVK的理想方法。

图1 MVK的合成路线

1.1 试剂及仪器

甲醇钠，工业级(99%)，山东昕恺化工科技有限公司；
DMK(w≥99.5%)，化学纯，国药集团化学试剂有限公司；
MF(w≥99.0%)，分析纯，国药集团化学试剂有限公司；
其余试剂均为工业级。

QP2010 Ultra型GC-MS气质联用仪，色谱柱型号SE-30(30 m×0.32 mm×0.5 μm)、进样口温度250 ℃、检测器温度280 ℃、柱温起始50 ℃然后10 ℃/min程序升温至260 ℃保持10 min，日本岛津；
AVANCE 300 MHz核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)，瑞士布鲁克。

1.2 合成方法

在四口烧瓶中，加入24.3 g(0.45 mol)甲醇钠和125 mL四氢呋喃，搅拌。N2保护下，冷却至0 ℃，滴加43.6 g(0.75 mol)DMK和30.0 g(0.50 mol)MF的混合液。滴毕，用油浴升温至30 ℃搅拌反应12 h。冷却至0 ℃，用10%盐酸水溶液调节pH值至3～4，再升温至30 ℃搅拌反应6 h，冷却。用二氯甲烷300 mL×3萃取、合并有机相，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，抽滤，滤液减压旋蒸回收溶剂，减压(1.33 kPa)蒸馏收集58～59 ℃淡黄色透明液体，称量42.9 g，收率85.7%(按MF计)。纯度99.1% (GC面积归一法)1H NMR(CDCl3)，δ: 7.58(d, 1H),5.54(d, 1H),3.71(s, 3H),2.22(s, 3H); MS，m/z: 101.1 [M+H]+。表征数据与文献基本一致[15]。

2.1 反应机理

该反应为Aldol羟醛缩合反应[16]。DMK在甲醇钠的作用下去质子形成烯醇离子，烯醇离子与MF缩合形成β-羟基羰基化合物，接着脱水成共轭烯酮(图2)。

图2 反应机理

2.2 催化剂及溶剂的选择

羟醛缩合反应催化剂一般为酸性催化剂或碱性催化剂。酸性催化剂大部分都具有强氧化性，常发生氧化等副反应，导致产物中存在多种杂质，提纯处理困难，且存在设备的腐蚀及环境的污染问题。因此，筛选了几种碱性催化剂，考察了催化剂及溶剂对产物收率的影响，见表1。

表1 催化剂及溶剂对产物收率的影响*

由表1可见，选择常规的NaOH/H2O体系，20 ℃反应，基本无目标产物生成，降低反应温度，收率也很低。这是因为NaOH/H2O体系中，MF极易水解成甲酸钠和甲醇。选择NaOH/四氢呋喃体系，收率稍有提高，但仍较低。选择NaH/DMF体系，产物收率低。可能是NaH碱性太强，发生很多副反应所致。选择NaOCH3为催化剂，DMK既做原料又做溶剂，收率尚可，但是提纯困难，纯度80%左右。这是因为DMK在碱性条件下，发生了双分子的缩合反应，生成双丙酮醇不易去除。选择NaOCH3为催化剂，四氢呋喃或无水乙醚做溶剂，产物收率都较高，其中四氢呋喃做溶剂，产物收率更高。可能是因为NaOCH3在四氢呋喃中比无水乙醚中溶解度高，更有利于反应的进行。另外，无水乙醚因沸点闪点低，挥发性大，对环境影响较大等缺点，不宜应用于中、大规模的生产。因此，选择NaOCH3为催化剂，四氢呋喃为溶剂。

2.3 物料配比对MVK收率的影响

物料配比对MVK收率的影响结果见表2。

表2 物料配比对MVK收率的影响

由表2可见，当n(催化剂)∶n(MF)≤0.9时，此比值越大，收率也越高；
当摩尔比继续增大，继续增加催化剂量时，产物的收率反而下降。这是因为增加催化剂的量，DMK更易去质子形成烯醇离子，利于反应的进行，收率也越高；
但催化剂量过多时，DMK两侧均发生羟醛缩合反应。由于DMK分子中的一个甲基在甲醇钠的作用下去质子形成烯醇离子，烯醇离子与一分子MF缩合形成β-羟基羰基化合物，该β-羟基羰基化合物存在着另一个甲基继续去质子形成烯醇离子，再与另一分子MF缩合形成二β-羟基羰基化合物(副反应)，可见DMK中含有两个甲基都可以与MF发生反应，故控制反应物料比也非常重要。体系中过量DMK的存在有利于抑制副反应的发生，因此选择DMK过量。

由表2还可见，当n(DMK)∶n(MF)≥2时，随着DMK用量的增加，产物收率反而下降。可能是DMK用量的增加，降低了MF在反应体系中的浓度，影响了反应的进行，导致产物收率下降。因此选择n(cat)∶n(MF)为0.9∶1，n(DMK)∶n(MF)为2∶1较适宜。

2.4 反应温度对MVK收率的影响

反应温度对MVK收率的影响见表3。

表3 反应温度对MVK收率的影响

表3可知，反应温度≤30 ℃，提高反应温度，产物收率增加；
这主要是因为升高反应温度，反应物分子与活化分子的平均能量上升，使活化分子比例增加，即加速了DMK和MF分子的运动，使其碰撞、反应的概率增加，从而加快反应速率并提高产物收率。然而，反应温度达30 ℃后，继续提高反应温度，收率反而下降。这表明反应温度过高时有副反应产生，产生杂质，导致产物收率下降。因此，选择反应温度30 ℃为宜。

2.5 反应时间对MVK收率的影响

反应时间对MVK收率的影响见表4。

表4 反应时间对MVK收率的影响

由表4可知，反应时间为10 h至14 h，随着反应时间的延长，收率稍有增加，但变化不大，可见此时基本达到化学平衡。但时间过长，影响效率，增加能耗。因此，反应12 h为宜。

2.6 正交实验

为了进一步确定反应条件，对影响收率的4个主要因素：A[n(催化剂)∶n(MF)]、B[n(DMK)∶n(MF)]、C[反应温度/℃]、D[反应时间/min]，进行了4因素3水平的正交实验L934水平因素表见表5，正交数据及结果见表6。

表5 正交实验各因素水平

由表6可知，极差大小A>C>B>D，即上述4因素对MVK收率影响大小依次为n(催化剂)∶n(MF)>反应温度>n(DMK)∶n(MF)>反应时间。最佳反应条件为n(催化剂)∶n(MF)为0.9∶1，n(DMK)∶n(MF)=1.5∶1，30 ℃反应12 h。

表6 正交数据及处理结果

2.7 放大稳定性实验

在最佳反应条件下放大20倍实验，600 g(10 mol)MF及对应量的其他物质，5次重复性实验收率分别为：86.9%、87.1%、86.5%、87.2%、86.8%，平均收率86.9%。可见，收率基本稳定，由于放大效应，收率稍有增加。

a.以DMK及MF为原料，经缩合、脱水制得MVK，经1H NMR及MS表征了结构。

b.通过单因素及正交实验分析确定了最佳反应条件为：甲醇钠为催化剂、四氢呋喃为溶剂、n(催化剂)∶n(MF)=0.9∶1、n(DMK)∶n(MF)=1.5∶1、30 ℃反应12 h。在此条件下放大20倍重复实验，平均收率达86.9%。

c.该法操作方便，质量可控，满足医药行业对产品纯度的要求，安全易行，对环境友好，是一种高效合成4-甲氧基-3-丁烯-2-酮的新方法，适合规模生产。

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