血栓四项检测在急诊内科肺部疾病患者疾病严重程度判断中的价值*

金 宁,徐晓芬，张晓飞，纪凌云

同济大学附属东方医院医学检验科，上海 200120

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是导致肺部疾病患者早期死亡的主要原因。COPD及肺炎患者的血管内皮细胞在炎症介质、内毒素以及细胞因子的作用下受到损伤,从而影响患者的凝血功能,使病情恶化并引发全身性炎性反应。随着检测技术的进步，凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)、纤溶酶-α2纤溶酶抑制物复合物(PIC)、血栓调节蛋白(TM)、组织纤溶酶原激活物/纤溶酶原激活物抑制剂-1复合物(t-PAIC)等指标已更为广泛地应用于临床。这些指标是血栓形成和纤溶系统激活的分子标志物，均采用新型高敏化学发光仪器检测，检测结果更精确，检测速度更快[1-3]。本文探讨血栓四项与肺部疾病严重程度的关系,以期为肺部疾病合并脓毒症的临床诊治提供参考。

1.1一般资料 回顾性分析本院急诊内科2019年3-9月收治的39例肺部疾病患者(包括社区非重症获得性肺炎8例，COPD/急性加重期COPD 17例，肺炎合并脓毒症13例，COPD合并脓毒症1例)。将社区非重症获得性肺炎、COPD/急性加重期COPD患者纳入肺病组(25例)，其中男16例、女9例，年龄55～90岁、平均(73.96±1.95)岁；
将肺炎合并脓毒症、COPD合并脓毒症患者纳入肺病合并脓毒症组(14例)，其中男9例、女5例，年龄56～89岁、平均(71.93±3.57)岁。两组在年龄及性别上比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究所纳入的研究对象均为自愿入选，均签署知情同意书，并获得医院伦理委员会的批准。

脓毒症的诊断符合2016年《脓毒症和感染性休克国际共识》(第3版)中的诊断标准[4]。COPD的诊断根据中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病组2013年推荐的COPD诊断标准[5]:咳嗽,痰液呈黏液或者浓性；
呼吸困难、气短；
胸闷喘息;体质量下降,活动障碍,肌肉萎缩;给予支气管舒张剂后第一秒呼气量占所有呼气量的比例(FEV1/FVC)<70%。另外,稳定期COPD为咳痰、咳嗽等相关症状处于稳定状态,无恶化趋势；
急性加重期COPD为慢性咳痰、咳嗽症状加重,同时伴有发热、痰量增多、气喘。纳入标准：年龄55～90岁，符合相应诊断标准，近半年无激素服用史,无影响血栓四项、传统凝血指标、降钙素原(PCT)等的药物服用史。排除标准：恶性肿瘤、艾滋病患者，孕妇、哺乳期女性。

1.2方法

1.2.1标本采集 于患者空腹且处于平静状态时采血。使用浓度为0.109 mol/L枸橼酸抗凝真空采血管采集3 mL血液。将采集的血液于2 h内放于离心机以1 500×g离心15 min，之后进行传统凝血指标检测，并将剩余的上层乏血小板血浆快速保存于-80 ℃冰箱。

1.2.2检测方法 采用CS5100凝血分析仪进行凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体(D-D)、纤维蛋白降解产物(FDP)检测，PT、APTT、TT、FIB的检测原理为凝固法，FDP、D-D的检测原理为免疫比浊法。将保存于-80 ℃冰箱的待检血浆放于室温复融，然后将其放于HISCL-800全自动分析仪进行TM、TAT、PIC及t-PAIC检测，检测原理为化学发光免疫测定法。采用罗氏E411分析仪对PCT进行检测。

1.3观察指标 (1)比较两组传统凝血指标PT、APTT、TT、FDP、D-D、FIB、PCT以及血栓四项TM、TAT、PIC及t-PAIC结果；
(2)经比较，将上述差异有统计学意义的指标绘制受试者工作特征(ROC)曲线，分析ROC曲线结果。

2.1两组患者传统凝血指标及PCT比较 肺病组与肺病合并脓毒症组的PT、APTT、D-D、FDP、PCT比较，差异有统计学意义(P<0.05)，两组TT、FIB比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者传统凝血指标及PCT比较

2.2两组患者血栓四项比较 肺病组与肺病合并脓毒症组的TM、TAT、PIC、t-PAIC比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者血栓四项比较

2.3ROC曲线分析 将两组经独立样本t检验比较差异有统计学意义的指标进行ROC曲线分析，结果显示PCT及TM的曲线下面积(AUC)大于0.9，分别为0.943 5和0.920 0，具有较高的诊断效能。见图1～2、表3～4。

图1 血栓四项鉴别诊断肺部疾病合并脓毒症的ROC曲线

表3 血栓四项的诊断效能

表4 传统指标及PCT的诊断效能

图2 传统凝血指标及PCT鉴别诊断肺部疾病合并脓毒症的ROC曲线

本研究结果显示，肺病合并脓毒症组患者的血栓四项水平均显著高于肺病组，现对其原因进行分析：TAT作为启动凝血系统的标志物，与血浆中的抗凝血酶以1∶1的比例共价键结合，从而使抗凝血酶失活。其水平的增加提示机体内凝血系统激活，凝血酶水平升高，血液呈高凝状态，血栓形成危险性增高。PIC作为启动纤溶系统的标志物，其水平的增加则表明机体内血栓正在形成；
t-PAIC同样作为纤溶系统激活的标志物，也是血管内皮损伤的标志物，其水平的增加提示血栓不断形成；
TM为单链的跨膜糖蛋白，相对分子质量为75×103，普遍表达于血管内皮细胞表面，作为凝血酶受体，与凝血酶结合形成TM-凝血酶复合物，通过激活蛋白C起抗凝血酶作用。血浆TM水平的升高提示机体的血管内皮系统损伤或抗凝系统受损。大多数研究认为，脓毒症患者大量炎症因子及内毒素释放入血，损伤血管内皮细胞，受损的血管内皮细胞释放TM，同时激活凝血系统，代表高凝状态的TAT在体内水平随之升高，炎性反应和激活的凝血系统相互作用，在微循环内形成血栓，最终导致弥散性血管内凝血[6-8]。

当机体出现严重细菌感染时，血清PCT水平会明显升高，由于其对感染的反应快，且与非细菌感染差异显著，因此是判断细菌感染和诊断脓毒症的良好标志物之一[9]，PCT除了能够作为诊断脓毒症的指标外，同时也能很好地反映患者病情的严重程度及预后情况[10-11]。但是PCT水平除了受机体内毒素的影响，还容易受其他炎症介质或者血管活性药物的影响，因此单纯采用PCT水平判断患者预后情况，误判率较高。本研究ROC曲线分析结果显示，TM、TAT、PIC及t-PAIC对两种疾病的鉴别诊断均有一定的效能，其中TM的AUC为0.920 0，诊断效能最高，PIC的诊断效能最低。该结果提示TM对肺病合并脓毒症的诊断具有较好的参考价值，有望成为继PCT之后的新型标志物。由于本研究为单中心临床研究，样本量较小，可能会导致偏倚的发生，后续需进行更大规模的多中心研究加以佐证。

本研究中涉及的肺部疾病主要为COPD，目前临床上认为COPD是一种慢性炎性疾病,可累及患者机体多个系统,因此其又是一种全身性的系统综合征[12]。COPD患者通常存在酸碱、电解质失衡,内皮细胞受到酸性刺激后诱导内源性凝血系统激活，患者处于二氧化碳潴留以及缺氧状态,导致肝肾功能及血管内皮细胞受损,抗凝与凝血系统失衡。凝血系统被激活后，纤溶酶将纤维蛋白和FIB降解成D-D和FDP。传统指标D-D和FDP被认为是凝血和纤溶同时激活的标志，但D-D水平升高容易受底物量、血循环、炎症、代谢等多种因素的影响[13]。而血栓四项TAT、PIC、t-PAIC、TM分别代表凝血系统的激活、纤溶系统的激活以及血管内皮系统的损伤等，可在传统凝血指标水平升高前升高，较敏感地监测体内凝血情况，为临床诊断提供有效信息。

多项研究报道，血栓四项对弥散性血管内凝血具有诊断和判断预后的价值[8,14-15]，且结果可在17 min内获得，需要样本的体积为20 μL。检测这些指标的自动分析仪已经在我国众多实验室使用，测试的便捷性和结果的可靠性均表明这些生物标志物适宜推广。综上所述，血栓四项检测在急诊内科肺部疾病严重程度判断中具有重要价值，可作为早期预测疾病严重程度的指标。

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