两种不同后续治疗方案对胰岛素短期强化治疗后初发2型糖尿病疗效及安全性研究

赖珺，罗夕茗，张四青

（江西省赣州市人民医院1.药剂科，2.内分泌科，赣州 341000）

2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM)是一种以胰岛素抵抗(Insulin Resistance，IR)和胰岛β细胞功能衰退进行性加重为特征的疾病，治疗在合理饮食、适当运动等生活方式干预的基础上，起始口服降糖药物治疗，若疗效不佳，可调整为胰岛素治疗[1]；
若临床症状显著且血糖明显升高者，可予以短期胰岛素强化治疗[2]。研究显示，新诊断2型糖尿病患者早期给予胰岛素强化治疗后，可消除高糖毒性和脂毒性，可能使部分胰岛β细胞功能修复，逆转糖尿病病情的进展[3-4]。对短期胰岛素强化治疗的后续治疗方案如何选择，目前相关研究尚少。本研究对HbAlc>9%或空腹血糖>11.1 mmol/L或随机血糖>16.7 mmol/L的新诊断T2DM患者，在严格的饮食、运动治疗基础上，采用胰岛素短期强化治疗后，应用预混胰岛素类似物±口服降糖药（A组）和口服降糖药（B组）两种不同后续治疗方案，观察并比较两种治疗方案的疗效、安全性及对胰岛β细胞功能的影响，旨在为临床治疗积累更多循证医学依据。

1.1 一般资料 选取2014年1月至2019年12月我院内分泌收治的新诊断2型糖尿病患者50例，其中，男23例，女27例，平均年龄（47.8±6.8）岁，均符合1999年WHO诊断标准。入选标准：年龄18~75岁，性别不限；
HbAlc>9%或空腹血糖>11.1mmol/L或随机血糖>16.7 mmol/L；
从未接受过口服降糖或胰岛素治疗；
谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体、胰岛细胞抗体（ICA）检测阴性；
无严重的急性并发症；
自愿参加，患者知情同意。排除标准：有反复发作的胰腺炎或胰腺手术史；
T1DM。有严重的肝肾功能不全者、合并其他严重疾病如肿瘤、冠心病、心力衰竭、血压控制不佳者（收缩压＞180 mmHg或舒张压＞110 mmHg）、结核者；
已知妊娠、试验期间准备妊娠、正在哺乳的女性；
体重指数（BMI＜18 kg/m2或≥41 kg/m2）。

1.2 治疗方法 所有患者治疗前均接受了糖尿病知识教育，治疗期间坚持饮食控制及运动治疗。入选患者首先进行为期10~14天的短期胰岛素强化治疗[6]，均采用胰岛素皮下泵，全天胰岛素总量=体重（kg）×0.5~1.0 IU/kg，基础量和餐前追加量各占1/2，餐前追加量以1∶1∶1分配于三餐前。血糖控制目标：空腹血糖为4.4~6.1 mmol/L，非空腹血糖为4.4~8.0 mmol/L。根据血糖水平每天调整剂量，直至血糖达标。入选患者经胰岛素强化治疗后随机分为预混胰岛素类似物±口服降糖药组（A组）和口服降糖药组（B组），进行后续3个月的治疗。

其中，A组根据患者血糖特点先给予门冬胰岛素30注射液或赖脯胰岛素50注射液每日2次降糖治疗，剂量根据胰岛素皮下泵总量，分为早餐前和晚餐前各1/2，于早晚餐前5~15分钟皮下注射，根据患者血糖情况，可考虑加用二甲双胍或阿卡波糖联合降糖治疗，监测血糖情况并动态调整药物剂量。B组盐酸二甲双胍肠溶片（上海施贵宝制药，500 mg/片）起始剂量500 mg bid，监测血糖，治疗一周后复诊调整剂量，随后每2周复诊，最大剂量可调整至2000 mg/d。若患者血糖仍未达到控制目标，可选择加用格列美脲片(亚莫利，法国赛诺菲公司，2 mg/片)1~4 mg/d，早餐前1次，口服或瑞格列奈片（诺和龙，丹麦诺和诺德公司，1 mg/片）1~16 mg/d，单次最大剂量不超过4 mg，餐前15分钟内服用或阿卡波糖片（拜唐苹，拜耳公司，50 mg/片）50~300 mg/d，餐时随第一口饭嚼服，根据患者血糖情况个体化选择其中药物治疗。血糖控制目标：空腹血糖为4.4~7.2 mmol/L，非空腹血糖为≤10.0 mmol/L。

1.3 观察指标 随访期间所有患者继续予以饮食和运动治疗（根据各自血糖情况制定相应的饮食及运动方案）。所有患者在治疗前和后续3个月的治疗结束后，于早晨空腹（禁食12 h并停用胰岛素和口服降糖药物12 h）抽取外周静脉血，测糖化血红蛋白（HbA1c）、血脂（包括总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇），并进行100 g标准馒头餐试验，采集0 min（即空腹）、30 min、60 min和120 min血样，分别测血浆葡萄糖、胰岛素，并测量患者体重、体重指数（BMI）；
评估胰岛β细胞功能和胰岛素敏感性：其中运用稳态模型胰岛β细胞分泌指数（HOMA-β）评估胰岛β细胞功能，公式为HOMA-β=20×I0/（G0-3.5）；
运用稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）评估胰岛素敏感性，公式为HOMA-IR=G0×I0/22.5。同时记录相关低血糖发生率，此处有低血糖症状，如出现饥饿感、心慌、乏力、出汗、手抖等，或无论有无症状，末梢血糖≤3.9 mmol/L则被定义为低血糖。

1.4 统计学方法 应用SPSS 13.0统计软件进行数据分析，正态分布计量资料以（±s）表示，采用t检验和方差检验。由于HOMA-β、HOMA-IR呈非正态分布，分析前将其转换为对数处理。计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验。治疗前后组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2.1 两组基线资料比较 基线两组间年龄、HbA1c、BMI、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）比较差异无统计学意义（均P>0.05）。两组间的FPG、2hPG、HOMA-β、HOMA-IR在入组前差异均无统计学意义，见表1（均P>0.05）。

表1 两组强化治疗前患者基本情况（±s，n=25）

表1 两组强化治疗前患者基本情况（±s，n=25）

检测指标预混胰岛素类似物±口服降糖药组（A组）口服降糖药组（B组） F值 P值年龄（岁）HbA1c(%)BMI(kg/m2)FPG(mmol/L)2hPG(mmol/L)TG(mmol/L)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HOMA-β HOMA-IR 48.45±7.30 11.27±1.04 24.51±2.81 12.24±3.14 18.73±1.63 2.43±0.87 6.14±1.26 1.28±0.35 2.83±0.52 2.68±0.65 2.31±0.07 47.13±6.63 11.50±1.27 25.21±1.63 12.95±3.21 18.92±2.03 2.38±0.91 6.07±0.93 1.34±0.42 2.67±0.49 2.73±0.74 2.33±0.05 1.212 1.491 2.972 1.045 1.551 1.094 1.836 1.44 1.126 1.296 1.96 0.507 0.487 0.288 0.433 0.717 0.843 0.824 0.585 0.268 0.801 0.251

2.2 强化+后续治疗后两组之间指标比较 与强化治疗前比较，强化治疗后A、B两组达标时胰岛素总量分别为（44.59±7.67）和（45.38±7.36）U，差异无统计学意义（t=0.711，P>0.05）；
强化治疗后A、B两组HbA1c、FPG和HOMA-IR水平均降低，差异有统 计 学 意 义 （分 别 为t=9.409、8.562，t=10.185、10.894，t=21.912、36.999，P＜0.05）。与强化治疗前比较，强化治疗后A、B两组HOMA-β水平均升高，差异有统计学意义（分别为t=-0.807、-8.895，P＜0.05）。与强化治疗前比较，经强化治疗+后续3月治疗后A、B两组HbA1c、BMI、FPG、TG、TC、LDLC、HOMA-IR水平均降低，差异有统计学意义（分别为t=17.726、18.507，t=3.358、5.858，t=10.084、11.117，t=2.747、2.229，t=3.748、5.34，t=3.605、3.396，t=15.402、20.392，P＜0.05）。与强化治疗前比较，经强化治疗+后续3月治疗后A、B两组HOMA-β水平均升高，差异有统计学意义（t=-33.89、-19.904，P＜0.05）。A组强化治疗+后续3月治疗后HOMAβ水平，与B组比较有所升高，差异有统计学意义（t=9.615，P＜0.05）。

2.3 安全性评价 预混胰岛素类似物±口服降糖药组（A组）和口服降糖药组（B组）低血糖发生率分别为2（0.08%）、0（0.00%），两组间差异无统计学意义（χ2=2.083，P>0.05）。两组均未出现严重的低血糖反应。

表2 强化治疗前后和后续3月治疗后两组各项临床指标比较（±s，n=25）

表2 强化治疗前后和后续3月治疗后两组各项临床指标比较（±s，n=25）

注：与同组强化治疗前比较，*P＜0.05；
与口服降糖药组（B组）后续3月治疗后比较，△P＜0.05。

检测指标预混胰岛素类似物±口服降糖药组（A组）强化治疗前 强化治疗后 后续3月治疗后口服降糖药组（B组）强化治疗前 强化治疗后 后续3月治疗后HbA1c(%)BMI(kg/m2)FPG(mmol/L)TG(mmol/L)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HOMA-β HOMA-IR 11.27±1.04 24.51±2.81 12.24±3.14 2.43±0.87 6.14±1.26 1.28±0.35 2.83±0.52 2.68±0.65 2.31±0.07 8.38±1.13*23.69±1.04 5.75±0.54*2.13±0.57 5.93±1.58 1.29±0.27 2.71±0.36 4.28±0.65*1.13±0.26*5.98±1.07*22.38±1.47*5.69±0.83*1.82±0.69*4.82±1.23*1.30±0.31 2.42±0.23*8.63±0.59*△1.15±0.37*11.50±1.27 25.21±1.63 12.95±3.21 2.38±0.91 6.07±0.93 1.34±0.42 2.67±0.49 2.73±0.74 2.33±0.05 8.70±1.03*24.12±1.17 5.91±0.37*1.99±0.81 5.73±0.97 1.35±0.27 2.48±0.39 4.53±0.69*1.16±0.15*5.76±0.89*22.76±1.31*5.73±0.49*1.86±0.73*4.71±0.87*1.36±0.15 2.29±0.27*6.84±0.72*1.17±0.28*

近年来，我国糖尿病患者的发病率显著增加，流行病学调查显示，20岁以上人群中糖尿病患病率高达9.7%，仅有40%糖尿病患者获得诊断，其中新诊断2型糖尿病患者占总数的比例高达60%，而HbA1c超过9%的患者达28.8%[1]，我国糖尿病的防治工作非常严峻，特别对于这部分新诊断高血糖2型糖尿病患者的治疗。

这些2型糖尿病患者，由于体内高浓度葡萄糖对β细胞和周围组织有“高糖毒性”作用，可造成自身胰岛β细胞坏死、胰岛素分泌下降和胰岛素抵抗等不良后果。那么对于这类患者该选择何种治疗方案能够有效的管理血糖，减轻胰岛素抵抗。根据《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》[1]，2型糖尿病药物治疗的首选药物应是二甲双胍。如果没有二甲双胍的禁忌症，该药物应该一直保留在糖尿病的治疗方案中。同时AACE指南[5]和《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》[1]均推荐对HbA1c>9%或空腹血糖>11.1 mmol/L的新诊断2型糖尿病患者使用短期胰岛素强化治疗，对β细胞功能的恢复和改善具有积极的作用，还能在一定时间段内将血糖“稳定地”控制在正常水平，可以恢复外周组织对胰岛素的敏感性，使部分患者获得临床缓解[4]。因此，短期胰岛素强化治疗是初发高血糖2型糖尿病患者合理有效的治疗方案，然而对于未能诱导缓解的患者，后续治疗应如何选择呢？是选择继续使用胰岛素治疗还是调整为口服降糖药治疗呢？目前采取何种方案对患者胰岛β细胞功能、胰岛素敏感性改善以及远期血糖控制更具有优越性，尚不清楚。关于这方面的研究报道也较少，需要更多临床研究的证据。

有研究[6]对初发高血糖2型糖尿病患者经短期胰岛素强化治疗后进行分组，进行甘精胰岛素组和以二甲双胍为基础的口服降糖药物组药物应用疗效比较，结果显示与甘精胰岛素相比，以二甲双胍为基础的口服降糖药物治疗方案对HbA1c达标率、安全性和对胰岛β细胞功能的改善均无统计学差异，提示甘精胰岛素作为胰岛素强化治疗的后续治疗方案与口服降糖药相比并未显现优越性。另有研究[7]对新诊断T2DM患者胰岛素强化治疗后，探讨甘精胰岛素注射液、门冬胰岛素30注射液及格列美脲口服作为维持方案，结果显示胰岛素对胰岛β细胞功能的改善优于格列美脲，差异有统计学意义；
三种治疗方案低血糖发生率差异无统计学意义。

然而我国新诊断的2型糖尿病患者由于胰岛β细胞功能的衰退更显著、饮食结构也多以碳水化合物为主[8]，显现出以餐后血糖升高为主的特点[9]，所以在中国使用胰岛素的患者中有近三分之二使用预混胰岛素。这主要与预混胰岛素的成分有关，它与基础胰岛素相比，具有速效和中效成分，能同时提供基础和餐时胰岛素，控制餐后血糖同时兼顾整体血糖的控制[10]。因此，多数中国2型糖尿病患者开始胰岛素治疗时，预混胰岛素是适当的选择之一。

由此，本文研究预混胰岛素类似物±口服降糖药作为短期胰岛素强化治疗的后续方案，与口服降糖药物（以二甲双胍为基础）相比，对初发高血糖2型糖尿病患者血糖和胰岛β细胞功能、胰岛素抵抗的改善的影响。结果显示，两种后续方案均能改善2型糖尿病患者的血糖、TG、TC和LDL-C水平，促进胰岛β细胞功能的恢复、改善胰岛素抵抗，均可以作为临床上治疗较严重新诊断T2DM患者的方案。但与口服降糖药物（以二甲双胍为基础）相比较，预混胰岛素类似物±口服降糖药对HOMA-β水平改善作用更明显，差异有统计学意义；
而低血糖的发生率更高，但两组间差异无统计学意义，两种方案安全性均较好。

本研究存在样本量偏小，随访时间较短，同时本研究主要通过100 g标准馒头餐试验进行胰岛素敏感性和胰岛β细胞功能的评估，未采用动态血糖监测等方法深入研究，存在一定的局限性。以持续减轻β细胞分泌负担为核心的序贯治疗模式对新诊断T2DM患者是否存在长期获益，需更大规模多中心长期随访研究进一步验证。

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