经导管胃左动脉持续灌注化疗治疗全身化疗失败的不可切除贲门癌的疗效及安全性

刘松， 于广计， 张永会， 王庆东

全身化疗为不可切除贲门癌的主要治疗手段，可在一定程度上控制病情，延长患者生存期[1]。然而大多数患者会在全身化疗中出现疾病进展或不可耐受的毒性，还需接受二线甚至三线治疗。不可切除且全身性治疗后进展或耐受性差的晚期贲门癌是临床治疗的难题。经导管血管内介入治疗是晚期贲门癌的有效治疗方法[2]，血管内介入治疗主要分为动脉灌注化疗和化疗栓塞治疗，刘德华等[3]报道采用胃左动脉介入灌注化疗治疗晚期贲门癌患者，术后6、12、24个月的生存率为100%、75.6%、31.1%。乔金翰等[4]经动脉灌注化疗治疗40例中晚期胃癌患者，治疗有效率为69.44%，中位无进展生存期为6.5个月。Zhao等[5]介入治疗贲门癌肝转移患者，在肝动脉化疗栓塞术治疗肝转移瘤基础上，30例患者接受了胃左动脉化疗栓塞术，中位总生存期为19个月，12个月生存率为93.3%。但目前国内尚无经导管胃左动脉持续灌注化疗治疗全身化疗失败的贲门癌的相关研究报道。本研究选取全身化疗失败的不可切除贲门癌患者24例，采用经导管胃左动脉持续灌注化疗治疗，探讨其安全性和有效性，报告如下。

1.1 一般资料

选取2019年6月至2021年6月临沂市肿瘤医院收治并行经导管胃左动脉持续灌注化疗治疗的贲门癌患者24例。平均年龄(61.7±9.5)岁，其中男20例，女4例。所有患者接受治疗前均经过医院多学科综合诊疗(multiple disciplinary team, MDT)评估，明确为不可手术切除、经全身化疗后进展的贲门癌患者。入选标准：①经胃镜及活检明确病理诊断，并符合贲门癌诊断标准；
②年龄≥18岁，男女不限；
③有远处转移但转移病灶可控；
④PS评分≤2分；
⑤术前肝、肾、心、肺功能无障碍，无介入治疗禁忌证；
⑥预期生存时间大于3个月。排除标准：①不能有效控制转移病灶者；
②肝、肾功能不全，凝血功能障碍(国际标准化比值>1.5)；
③活动性感染，造影剂过敏者。该研究经过临沂市医院伦理委员会批准(审批号：科伦审[2018]073号)，所有患者在治疗前均签署知情同意书。患者临床资料见表1。

表1 24例不可切除贲门癌患者的临床特征

1.2 治疗方法

1.2.1 经导管胃左动脉持续灌注化疗 采用Seldinger法穿刺股动脉，引入RH肝管常规行腹腔动脉造影，经造影证实后调整导管入胃左动脉(必要时更换胃左动脉、椎动脉导管、Cobra导管等)，对于造影提示有其他优势供瘤动脉(如胃右动脉、食管固有动脉、左膈动脉等)，则将导管调整至优势供瘤动脉，必要时应用微导管，保留导管并外固定，包扎后回病房。用化疗泵经导管持续泵入化疗药物，方案为mFOLFOX7方案：奥沙利铂100 mg/m2(2 h泵入)；
亚叶酸钙400 mg/m2静脉滴注2 h，第1天应用；
氟尿嘧啶2400 mg/m2(维持46 h持续泵入)。每3周进行1次，共治疗2～6次。

1.2.2 其他治疗 患者治疗期间常规给予止吐、保护胃黏膜、止痛、补液及抗凝等治疗，密切监测患者生命体征。对于合并明显梗阻、一般情况较差者，在充分静脉营养支持治疗的基础上进行介入治疗。对于合并梗阻行首次介入治疗1周后不能缓解者，可行胃肠营养管置入或经皮胃造瘘术解决肠道营养问题；
术后1周结合患者既往治疗及一般情况选择是否联合阿帕替尼等综合治疗方案抗肿瘤治疗。对于合并远处转移患者，给予消融、粒子置入、放疗、TACE等治疗以控制转移灶。

1.3 观察指标

1.3.1 肿瘤标志物水平检测 所有患者于术前、术后7 d及30 d，静脉采血提取血清，通过全自动电化学发光免疫分析仪[罗氏诊断产品(上海)有限公司，国械注进20173402266]检测癌胚抗原(CEA)、糖类抗原19-9(CA19-9)、糖类抗原72-4(CA72-4)水平。

1.3.2 近期疗效 ①主观评价：吞咽困难指数评价采用Stooler标准：0分，正常；
1分，能进食半干食物；
2分，能进食软食物；
3分，能进食流质食物；
4分，不能进食。②客观评价：采用实体瘤疗效评价标准(RECIST)评价疗效：包括完全缓解(complete response, CR)、部分缓解(partial response, PR)、疾病进展(progressive disease, PD)、疾病稳定(stable disease, SD)，参观缓解率(ORR)=(CR+PR)/总病例数×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总病例数×100%。持续缓解时间(duration of response，DOR)：是指患者第一次评价为梗阻症状缓解开始到再次出现梗阻症状加重的间隔时间。

1.3.3 生存时间 计算6、12、24个月的生存率和生存期(OS)，生存期定义为首次介入治疗开始到患者死亡或末次随访的时间。

1.3.4 生命质量评价及不良反应观察 采用欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)发布的生命质量测定量表(QLQ-C30版本3.0)进行评价[6]。该量表共包括30个项目，分为5个功能子量表：躯体功能、角色功能、认知功能、情绪功能、社会功能；
3个症状子量表：疲乏、疼痛、恶心呕吐；
1个总体生命质量子量表(QOL)和6个单项目：呼吸困难、失眠、食欲减退、便秘、腹泻、经济影响。功能和总体质量子量表得分越高越好，症状子量表和单项目得分越高越严重。根据美国国家癌症研究所(NCI)常见不良反应分级标准(CTCAE)5.0版判定不良反应，标准分为0～4级[7]。

1.4 统计学方法

2.1 进食梗阻缓解情况

24例患者在治疗前均存在不同程度的进食梗阻症状，首次介入治疗术后7 d，患者进食梗阻即可有不同程度缓解，有效率可达100%。中位持续缓解时间为143(78～171)d。24例患者中，6例伴呃逆患者中有5例在首次治疗后2～3 d症状消失，1例明显缓解；
12例伴有恶心呕吐症状者在首次治疗后1周可明显缓解；
7例伴有上腹部疼痛症状者在首次治疗后7 d有不同程度缓解；
7例存在消化道出血患者经治疗后未再出血，具体见表2。

表2 24例不可切除贲门癌患者进食梗阻症状变化情况

2.2 近期疗效

全组24例患者共完成91次介入治疗，平均每例患者2～6次，平均(3.79±1.16)次，均可评价近期疗效。其中CR 1例，PR 10例，SD 12例，PD 1例，ORR为45.83%(11/24)，DCR为95.83%(23/24)。全组24例患者肿瘤标志物(CEA、CA19-9、CA72-4)在介入术后均逐步下降，术后30 d基本降至正常范围，见表3。

表3 患者术前与术后不同时点血清肿瘤标志物水平比较

2.3 生存时间与生存曲线图

截至2022年3月，本组24例患者随访5～31个月，中位OS为13.0(95%CI10.3～15.7)个月，6、12、24个月生存率分别为91.7%、53.2%、8.3%，导致患者死亡的首要原因为肿瘤进展(15/22)，其次为恶病质(6/22)，1例死于消化道大出血，见图1。

图1 24例不可切除贲门癌患者介入治疗后的生存曲线

2.4 不良反应

所有患者治疗期间出现的不良反应均为1～2级，包括发热、腹痛、恶心呕吐及化疗药物引起的血液学毒性等，经对症治疗后均好转。未发生胃穿孔、大出血、致命性血栓等严重并发症，见表4。

表4 24例不可切除贲门癌患者介入术后不良反应情况(例)

2.5 生存质量变化

首次介入治疗后2个月，与术前相比，患者的躯体功能、情绪功能、总体健康状况评分升高，疼痛、恶心呕吐、食欲减退评分降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 24例不可切除贲门癌患者介入治疗前后生存质量评分比较(n=24，分)

贲门癌是发生于食管与胃交界处的恶性肿瘤，生长特征介于两种恶性肿瘤之间，早期症状不明显，易浸润临近组织，造成手术切除率低，术后复发率高[8]。对于不可切除的或转移性的晚期贲门癌，多进行姑息性放疗和化疗，主要目的在于缓解梗阻症状。由于贲门癌患者多伴有不同程度的进食受限，体质状态较差，传统放化疗不良反应重，生存获益少[9]。对于放化疗后效果不佳或再次进展的患者，二线治疗客观反应率更低，这部分患者往往伴有严重的梗阻症状，由于不能进食及肿瘤进展与消耗，病情往往迅速恶化，无法继续耐受高强度的抗肿瘤治疗。食管支架置入是解决梗阻的常用方案，但该部位置入支架常存在移位脱落、出血、严重反流等诸多问题。如何选择一种安全有效的治疗方式是亟待解决的临床难题。

贲门癌的供血主要来自胃左动脉，血供丰富，因此贲门癌的血管介入治疗从理论和技术上都是可行的[10]。近年来血管介入治疗贲门癌已有临床研究报道，取得了一定的疗效。动脉灌注化疗药物是主要的介入治疗方法，与静脉化疗相比，可提高肿瘤组织内化疗药物的浓度，更有效地杀伤肿瘤[11]。刘晓霞等[12]采用子宫动脉灌注化疗治疗中晚期宫颈癌，与全身静脉化疗相比，治疗有效率可提高7.93%。宋展等[13]研究认为区域动脉化疗联合全身静脉化疗新辅助治疗局部进展期胃癌可降低化疗不良反应、吻合口瘘和肝转移发生率，有效提高患者术后3年生存率。但亦有报道单纯动脉灌注化疗治疗恶性肿瘤的疗效有限，陈俊良等[14]研究发现，单纯动脉灌注化疗治疗晚期食管贲门癌的有效率不及经动脉灌注化疗联合栓塞治疗。高海妮等[15]认为在中晚期肝癌患者治疗中，与肝动脉化疗栓塞相比，单一的动脉灌注化疗并不能提高患者的近期疗效以及改善患者的生活质量，原因主要是传统的动脉灌注化疗肿瘤组织的局部高浓度化疗药为一过性，无法满足长时间持续化疗的需求，一定程度上影响了动脉灌注化疗的效果。动脉灌注化疗后对供瘤动脉进行栓塞可阻断肿瘤血供，延长化疗药物作用时间，提高治疗效果[16]。李方正等[17]对中晚期贲门癌患者行胃左动脉、食管固有动脉灌注化疗后，对供瘤动脉行碘化油、明胶海绵颗粒栓塞，结果提示联合治疗能更有效地控制贲门癌灶发展，改善患者症状，延长生存期，但作为空腔器官，动脉栓塞可能会增加不良反应的发生率。胡鸿涛等[18]研究发现，行胃左动脉化疗栓塞可能增加胃癌/贲门癌的大出血风险，末梢血管栓塞可造成肿瘤坏死过快、肿瘤坏死脱落引起破溃出血。此外，栓塞剂亦有可能通过周围细小动脉进入周边血管，造成正常组织的损伤。

经导管持续灌注化疗可使药物直接进入肿瘤血管，且不受血流分布的影响，短期肿瘤组织内化疗药物浓度明显增高，化疗药物与靶组织的作用时间明显延长，提高了对肿瘤细胞的杀伤能力[19]。同时经导管持续灌注化疗可使药物直达靶器官，减少肝、肾对药物的代谢，进而可减轻骨髓抑制、肝肾功能损害、消化道症状等全身不良反应[20]。近年来，研究证实经导管肝动脉灌注化疗治疗肝癌具有良好的疗效和安全性，尤其适用于肝动脉化疗栓塞术治疗失败或无法耐受肝动脉化疗栓塞术治疗的晚期肝癌患者[21-22]。而关于动脉持续灌注化疗治疗贲门癌国内外鲜有报道，本研究应用经导管胃左动脉持续灌注化疗治疗全身化疗失败的不可切除贲门癌，结果显示了良好的近期疗效及安全性，在梗阻症状缓解率上表现出较大优势。尤其是对于完全不能进食的患者，首次治疗后3～5 d梗阻症状即可获得不同程度的缓解。本研究结果显示，经该方法治疗后，梗阻缓解率可达100%，持续缓解中位时间可达143 d，因呃逆、恶心呕吐、疼痛等严重影响晚期贲门癌患者生活质量的症状经治疗后亦得到很好控制。李玉红等[23]行介入治疗晚期贲门癌，结果54例进食困难患者获得不同程度改善，有效率为77.1%。本研究有效率可达100%，优于其研究，原因是本研究在肿瘤供血动脉内留置导管持续动脉灌注化疗，可进一步延长化疗药物与肿瘤组织的作用时间，持续保持靶组织内高浓度化疗药物，对癌细胞造成持续打击，局部缩瘤作用更明显。本研究患者的中位生存期为13个月，1、2年生存率分别为53.2%、8.3%，常旭等[24]行胃左动脉化疗栓塞治疗不可手术贲门癌，患者中位生存时间为13个月，1、2年生存率为51.2%和9.9%。本研究生存情况并不劣于常旭等[24]的研究结果，提示对体质状况更差、肿瘤负荷更大、生存时间更短、经全身治疗后进展的贲门癌患者，单纯的持续动脉灌注化疗也可取得很好的疗效。本组部分患者在初始治疗中曾使用过FOLFOX方案，本研究仍采用FOLFOX方案，主要原因是传统静脉化疗肿瘤组织局部药物浓度低下而容易导致抑瘤无效或耐药产生，肿瘤组织药物浓度低是因为供瘤动脉的特点造成药物输送效率低下，而经导管持续动脉灌注化疗将高浓度化疗药物直接输送至肿瘤供血动脉，提高了肿瘤组织局部的药物浓度，有利于促进肿瘤细胞凋亡、逆转耐药，从而提高抗肿瘤治疗的效果[25]。

本研究相关不良反应包括腹痛、恶心呕吐及骨髓抑制，腹痛主要是化疗药物局部灌注引起动脉痉挛导致，通常较轻微，较严重者经解痉、止痛对症处理可缓解；
恶心、呕吐及骨髓抑制也均在2级以下，经止吐、升血治疗后恢复；
未发生胃穿孔、大出血、致命性血栓等严重并发症。同时，本研究还观察了治疗前后患者生活质量变化，经2次治疗后患者生活质量得到明显改善，疼痛、恶心呕吐、食欲减退明显缓解，可能与胃左动脉持续灌注化疗导致快速缩瘤，降低肿瘤负荷有关。本方案能快速缩瘤，且在短期内缓解患者进食梗阻症状，延缓、避免了患者食管支架、营养管置入，改善了患者心理状态，提高了患者生活质量。

综上所述，经导管胃左动脉持续灌注化疗术治疗全身化疗失败的不可切除贲门癌患者安全有效，不良反应轻微，术后短期即可明显改善进食梗阻情况，大大提高了患者的生活质量。

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