2型糖尿病不同程度视网膜病变患者血清IL-1β和IL-18水平比较

曾竹青，刘泽林，章 志，徐江霞，徐国芬

(南昌大学第四附属医院内分泌科，南昌 330006)

糖尿病视网膜病变(DR)作为糖尿病最常见的微血管并发症，是全球成人致盲的主要原因之一。DR是一种与多因素相关的进展性视网膜疾病，包括炎症反应、氧化应激、蛋白激酶C系统参与及糖基化终末产物的异常堆积等等。由于其导致的严重危害，亟需找到它的发生发展机制从而找到防治办法。有研究[1]认为DR的发生与机体固有免疫的激活导致机体慢性低水平的炎症反应的持续发生密切相关。国内外研究[2-3]提示NLRP3炎性小体对机体炎症反应的持续发生起到重要作用。而IL-1β和IL-18作为它的下游代谢产物，会进一步产生炎症反应导致机体损害。本研究拟通过检测不同程度DR病变人群中IL-1β和IL-18水平，进一步探讨NLRP3炎性小体下游产物与2型糖尿病视网膜病变的关系。

1.1 研究对象

选择2019—2020年南昌大学第四附属医院收治的2型糖尿病患者150例，均符合1999年WHO糖尿病诊断标准。为排除血糖及年龄因素影响，入选标准为糖化血红蛋白(HbAlc)<8.5%，年龄50～72岁；
排除近期有感染、创伤及手术史，使用抗炎药物，有严重心血管或呼吸系统疾病，自身免疫性疾病等，长期使用非甾体抗炎药物及口服抗凝药患者。

由眼科专科医师进行眼底检查包括眼底照片或眼底血管荧光造影，按是否合并视网膜病变将150例患者分为未合并视网膜病变组(A组)、合并单纯型视网膜病变组(B组)、合并增生型视网膜病变组(C组)，每组50例。其中A组男28例、女22例，年龄(60.0±8.6)岁，病程(6.0±5.6)年；
B组男26例、女24例，年龄(62.0±9.6)岁，病程(7.0±4.9)年；
C组男25例、女25例，年龄(63.0±8.7)岁，病程(6.0±7.6)年，3组患者的性别、年龄、病程等资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具可比性。本研究经本院医学伦理委员会审核批准，患者均签署知情同意书。

1.2 观察指标与检测方法

抽取受试者早晨空腹外周静脉血进行相关实验指标测定，包括糖化血红蛋白(HbAlc)、总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、IL-1β、IL-18等，HbAlc、TC、TG采用全自动生化分析仪测定，IL-1β、IL-18采用ELISA法检测。

1.3 统计学方法

3组血清HbAlc、TC、TG、IL-1β水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；
B、C组血清IL-18水平均显著高于A组(P<0.05)，但B、C组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 3组各检测指标比较

我国已经成为全球糖尿病第一大国，2013年流行病学调查[4]显示我国成人糖尿病和糖尿病前期患病率分别为11.6%和50.1%。DR是最常见的糖尿病微血管并发症，患病率达到25.1%～31.8%，是全球成人致盲的主要原因之一[1]，因此亟待探索DR的机制并预防和延缓DR的发生发展。

然而DR的发病机制目前尚不十分明确，与多因素相关。现在有研究[2]证明慢性低度炎症参与了糖尿病并发症及代谢相关疾病的发生发展。NLRP3炎性小体是NOD样受体(NLRs)家族重要成员，由NLRP3蛋白支架、凋亡相关斑点样蛋白(ASC)及半胱氨酸天冬氨酸特异性酶caspase-1三部分组成的炎性复合物，能促进IL-1β和IL-18分泌。作为促炎症因子，IL-1β和IL-18是促进炎症反应并维持体内稳态的重要因子。NLRP3炎性小体的激活也可以促进细胞凋亡。炎症刺激启动后通过识别PAMP或DAMP，促进NLRP3炎性小体形成并激活，参与炎症反应及多种炎症疾病的发生[5]；
NLRP3炎性小体可能是体内的代谢传感器[3]。许多研究[2-3,6-7]提示NLRP3炎性小体的激活参与代谢相关性疾病，如肥胖导致的炎症和胰岛素抵抗、痛风及2型糖尿病的发生发展等。

IL-1β和IL-18作为NLRP3炎性小体的下游产物，可以间接提示NLRP3炎性小体的激活状态。本研究拟通过观察不同病变程度DR患者的IL-1β和IL-18水平，进一步反映NLRP3炎性小体与DR的关系，结果提示单纯型视网膜病变组及增生型视网膜病变组的IL-18水平均明显高于无视网膜病变组，但是不同病变程度2组之间比较差异无统计学意义，而IL-1β在3组间均未发现差异。提示DR的发生可能与IL-18有一定相关性，与NLRP3炎性小体的激活有关。孙川等[8]研究也发现非增生型视网膜病变组及增生型视网膜病变组的IL-8明显高于无DM组及不合并DR的DM组，同时IL-2R、IL-6及CRP水平在各组间比较差异亦无统计学意义。这也提示可能需要更多的平行及纵向研究去证实和探索DR与不同炎症因子之间的关系。

随着研究的深入，NLRP3炎性小体成为有效控制机体炎症水平的作用靶点[9]。最近有研究[10]提示服用NLRP3抑制剂对非酒精性脂肪肝病小鼠有良好的治疗作用。IL-1β可以增加血管渗透性，血管内皮细胞的凋亡，有研究[11]通过抑制IL-1β信号通路后可以明显抑制DR的进展。动物实验[12]也表明NLRP3基因敲除小鼠动脉粥样硬化水平明显缓解，结晶相关性关节炎病情有所减缓[13]。

总而言之，增生型DR的治疗是困难的，未来需要更多的研究去揭示DR的病因机制，从而为治疗提供依据和新的方向。

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