钠-葡萄糖协同转运蛋白-2,抑制剂联合胰岛素泵对T2DM,患者HOMA-IR、ET,及FMD,水平的影响

郝士丹 许颖 郝士玉 张景义

2 型糖尿病（Type 2 diabetes，T2DM）是一种慢性病，其中胰岛素抵抗全程贯穿于T2DM 发生过程中，胰岛素β 细胞分泌不足是该病发生的前提条件，胰岛素β 细胞分泌不足对血糖代谢混乱、严重程度具有重要影响［1］。胰岛素泵是一个胰岛素注射装置，其用途在于模拟胰腺分泌功能，按照人体需要的剂量将胰岛素持续地推注到使用者的皮下，保持全天血糖稳定，以达到控制糖尿病的目的［2］。血管病变是糖尿病常见并发症之一，早期表现为内皮细胞损伤，内皮细胞损伤会导致动脉粥样硬化，血管逐渐发生狭窄、闭塞，诱发心肌梗死、脑梗死等，外周循环受累时，血管闭塞会造成颈动脉和双下肢动脉粥样硬化，导致发生糖尿病风险增高，故控制血糖同时也需保护血管内皮功能［3］。钠-葡萄糖协同转运蛋白-2 抑制剂（Sodium glucose cotransporter-2 inhibitor，SGLT-2）是一种新型降糖药物，其作用于肾脏，抑制肾脏葡萄糖重新吸收进入血液，从而起到降低血糖、增加尿糖排出的作用［4］。本文旨在在于分析SGLT-2 抑制剂联合胰岛素泵对T2DM 患者稳态模拟胰岛素抵抗指数（Steady state simulated insulin resistance index，HOMA-IR）、内皮素（Endothelin，ET）及内皮舒张功能（Endothelial diastolic function，FMD）水平的影响，现报道如下。

1.1 一般资料

选取唐山弘慈医院2019 年8 月至2021 年月8月收治的T2DM 患者93 例，遵医嘱按照治疗方案不同分为对照组（胰岛素泵）45 例和观察组（SGLT-2 抑制剂+胰岛素泵）48 例。其中对照组男24 例，女21 例，平均年龄（54.29±10.18）岁，空腹血糖（Fasting blood glucose，FBG）平均值（10.26±1.74）mmol/L，平均体质量指数（Average body mass index，BMI）（25.17±6.92）kg/m2；
观察组男26 例，女22 例，平均年龄（55.13±10.24）岁，空腹血糖平均值（10.88±1.77）mmol/L，平均BMI（24.68±6.85）kg/m2。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

纳入标准：①符合《中国2 型糖尿病防治指南（2013版）》［5］中T2DM分型及诊断标准；
②既往无胰岛素治疗史；
③FBG＞7.0 mmol/L，餐后2 小时血糖（Blood glucose 2 hours after meal，2hPG）＞11.1 mmol/L，糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）＜9.0%［6］；
④临床资料完整。排除标准：①免疫系统及凝血功能障碍者；
②1 型糖尿病或其他类型糖尿病者；
③对本研究药物有禁忌症者。本研究经院医学伦理委员会批准通过，受试者已签署知情同意书。

1.2 方法

对照组（胰岛素泵）：首先采用动态血糖检测仪监测患者3 日内血糖水平，随后应用胰岛素泵将门冬胰岛素-诺和锐皮下注射，治疗时间共持续2 周，且确保餐后1 h 血糖不超过8.0 mmol/L，空腹血糖及睡前水平在3.6～7.5 mmol/L 水平内。若患者出现乏力、饥饿等低血糖症状，需立即监测血糖并给出相应措施，根据监测血糖变化调整胰岛素泵剂量。

观察组（SGLT-2抑制剂+胰岛素泵）：胰岛素泵方法措施同对照组一致，同时采用SGLT-2 抑制剂，选取达格列净片（生产厂家：AstraZeneca AB，国药准字J20170039）治疗，每日晨服5 mg，持续治疗12周。

1.3 观察指标

1.3.1 两组血糖指标对比

均于治疗前后清晨空腹状态采集动脉血6 mL，及时送检，血液标本均行离心，转速3 000 r/min，10 min，离心半径10 cm，取血清，应用全自动HbA1c 分析仪检查HbA1c 水平，应用血糖分析仪检查FBG、2hPBC 水平。

1.3.2 两组治疗前后胰岛β 细胞功能对比

分别于治疗前后应用生化分析仪检验空腹胰岛素（Fasting insulin，FIns）水平，计算HOMA-IR 及胰岛β 细胞功能指数（Islet of Langerhans β Cell function index，HOMA-β），计算公式：HOMA-IR=FIns×FBG/22.5，HOMA-β=20×FIns/（FBG-3.5）［7］。

1.3.3 两组ET 及FMD 水平对比

分别于治疗前后抽取空腹状态外周静脉血3 mL，行离心（3 000 r/min，10 min，离心半径10 cm），取上清液，放置-70℃保存，采用酶联免疫吸附法检测ET 水平；
采用UNEXEF38G 声波图像（由Unex 公司提供）诊断装置监测两组患者治疗前后血流介导的FMD 水平。

1.3.4 对比两组不良反应

主要包括肾功能下降（抽血检查肾功能指标，主要包括血肌酐、尿素氮、胱抑素c、β2-微球蛋白和血尿酸五项指标，水平异常说明肾功能减退。）、消化不良（分为功能性消化不良和器质性消化不良，前者即腹部B 超检查，未发现疑难疾病，行胃肠镜检查基本在正常范围之内，单纯有早饱、腹胀等症状；
后者通过胃镜、肠镜、CT、腹部超声等检查确定患者存在胃炎、胃溃疡等器质性病变。）、恶心呕吐等。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0 统计软件进行统计分析，计量资料采用（±s）表示，采用t检验；
计数资料采用n（%）表示，并采用χ2检验；
均以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2.1 两组血糖指标比较

两组治疗后HbA1c、FBG、2hPBC 水 平均下降，且观察组治疗后HbA1c、FBG、2hPBC 水平均显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后血糖指标比较（±s）Table 1 Comparison of blood glucose indexes before and after treatment between the two groups（±s）

表1 两组治疗前后血糖指标比较（±s）Table 1 Comparison of blood glucose indexes before and after treatment between the two groups（±s）

注：两组治疗前后间比较，aP＜0.05。

组别对照组观察组t 值P 值n 45 48 HbA1c（%）治疗前8.73±3.41 8.61±3.38 0.170 0.865治疗后7.02±2.57a 6.03±1.61a 2.241 0.027 FBG（mmol/L)治疗前8.99±3.52 8.73±3.43 0.360 0.719治疗后7.83±2.65a 6.76±1.43a 2.444 0.016 2hPBC（mmol/L)治疗前12.49±5.06 12.88±5.11 0.369 0.712治疗后9.87±4.31a 8.37±2.08a 2.158 0.033

2.2 两组胰岛β 细胞功能比较

观察组治疗后FIns、HOMA-IR 水平低于对照组，HOMA-β 水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后胰岛β 细胞功能比较（±s）Table 2 islets before and after treatment in both groups β Cell function comparison（±s）

表2 两组治疗前后胰岛β 细胞功能比较（±s）Table 2 islets before and after treatment in both groups β Cell function comparison（±s）

注：两组治疗前后间比较，aP＜0.05。

组别对照组观察组t 值P 值n 45 48 FIns（U/L）治疗前9.72±3.46 9.53±3.41 0.266 0.790治疗后11.86±2.37a 10.46±1.05a 3.722＜0.001 HOMA-IR治疗前3.52±1.66 3.43±1.62 0.264 0.791治疗后2.69±1.13a 2.05±0.82a 3.140 0.002 HOMA-β治疗前52.69±11.08 53.14±11.26 0.194 0.846治疗后63.72±12.93a 70.38±13.59a 2.417 0.017

2.3 两组ET、FMD 水平比较

观察组治疗后ET 水平低于对照组，FMD 水平显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后ET、FMD 水平比较（±s）Table 3 Comparison of ET and FMD levels between the two groups before and after treatment（±s）

表3 两组治疗前后ET、FMD 水平比较（±s）Table 3 Comparison of ET and FMD levels between the two groups before and after treatment（±s）

注：两组治疗前后间比较，aP＜0.05。

组别对照组观察组t 值P 值n 45 48 ET（μg/L）治疗前2.42±0.84 2.36±0.81 0.350 0.726治疗后1.99±0.59a 1.61±0.35a 3.805＜0.001 FMD（%）治疗前4.56±0.89 4.62±0.91 0.321 0.748治疗后5.16±1.54a 6.02±2.53a 2.028 0.045

2.4 两组不良反应比较

两组不良反应比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组不良反应发生率比较［n（%）］Table 4 Comparison of adverse reaction rates between the two groups［n（%）］

目前针对糖尿病临床部分医生倾向使用胰岛素泵，因为其可缓慢释放胰岛素，工作原理类似于正常胰腺，同时胰岛素泵另一项优势为无需抽吸剂量胰岛素至注射器中［8-9］。目前针对胰岛素泵在血糖控制方面是否优于每日注射一次或多次胰岛素，相关报道研究结果未得到统一［10］。应用胰岛素泵的治疗目的在于控糖，其不能从根本上控制病情。有研究提出针对T2DM 治疗单一应用或联合应用SGLT-2 抑制剂可控制血糖效果［11］。

SGLT-2 抑制剂是一类非胰岛素依赖性的新型降血糖药物，其通过作用于体内SGLT-2 转运蛋白，防止已滤过的葡萄糖在肾脏内重吸收，从而有效控制血糖水平。有文献报道SGLT-2 抑制剂与其他传统降糖药物相比，后者需将糖留置体内，而前者直接通过肾脏将糖排出体外［12］。国外多项研究表明，SGLT-2 抑制剂可使T2DM 患者HbA1c、FPG 水平出现不同程度的降低［13］。本次研究结果间接证实胰岛素泵在血糖控制方面应用效果良好，且其与SGLT-2 抑制剂联用治疗T2DM 可获取更好疗效。推测原因可能是SGLT-2 利用钠离子的电化学梯度势能逆浓度梯度转运葡萄糖重新进入血液，抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，直接降低血糖。T2DM 患者发病机制可能也与胰岛β 细胞缺陷、分泌胰岛素迟钝有关，第一高峰消失可导致胰岛素分泌不足，从而引起高血糖，若长期持续高血糖可刺激β 细胞分泌增多；
同时胰岛素的储备功能耗损，也可造成胰岛素分泌相对不足，最终β 细胞功能衰竭而导致发病。近年来越来越多的研究表明SGLT-2 抑制剂不通过胰岛素发挥降糖作用，其可降低胰岛β 细胞的负荷，且机体血糖降低后，可对应缓解胰岛β 细胞的糖毒性，由此可见SGLT-2 抑制剂具有保护胰岛β 细胞的作用［14］。本次研究结果说明SGLT-2 抑制剂联合胰岛素泵可缓解T2DM 患者病情发展，保护胰岛β 细胞功能。针对T2DM 患者控制并发症也是治疗重点，血管内皮损伤是引发T2DM 患者并发症的原因之一。血管内皮损伤可能与炎症因子、血管活性激素、生长因子、血管内皮生长因子等失衡有一定联系。FMD 表达水平的高低可反映内皮细胞功能、结构是否完整，其主要是由血管内皮细胞受到生理、药物打击，大量释放NO 所引发［15］。有研究认为FMD 表达水平与心血管疾病、血管炎症及预后存在具有密切联系［16］。ET是一种多功能生理调节激素，具有促进血栓形成、刺激心钠素释放、收缩血管及抑制肾素释放等作用。ET 表达水平增高可能提示机体血氧缺失，或遭受肾上激素刺激所引起［17］。本次研究结果说明SGLT-2抑制剂联合胰岛素泵可缓解血管内皮功能，降低心脑血管损伤程度，利于改善预后，原因可能是SGLT-2抑制剂可降低心脏前后负荷、氧耗，且降糖效果良好，可减少血糖对血管内皮造成有害刺激。同时本次研究显示两组不良反应比较无差异统计学意义，说明SGLT-2联合胰岛素泵不良反应低，具有一定安全性。

综上，T2DM 患者应用SGLT-2 抑制剂联合胰岛素泵治疗可有效控制血糖水平，进一步改善HOMA-IR、ET 及FMD 水平。

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