妊娠合并不同类型子宫腺肌病对母儿结局的影响

刘 萍,马丽丽，宋风丽

子宫腺肌病是生育年龄女性常见的妇科良性疾病，临床表现为月经量增多和(或)继发性痛经，渐进性加重，生育期女性发病率达6.2%～13%，大于40岁女性高达27.9%[1]。近年来随着部分女性推后婚育年龄，计划生育政策的放开及生殖医学技术的发展，高龄孕妇比例较往年升高，导致孕妇中合并子宫腺肌病患者比例相应升高。而目前研究显示，合并子宫腺肌病孕妇可能与早产、子痫前期、小于胎龄儿、活产率下降等不良妊娠结局相关[2-8]，这就对产科医师提出更高的挑战。子宫腺肌病为子宫内膜侵入子宫肌层，损毁连接带区，根据病灶位置分为弥漫型和局灶型腺肌病[9]，而不同类型子宫腺肌病是否均产生不良妊娠结局，且两者之间是否存在差异，是需要产科医师关注的问题。本文通过回顾性队列研究，探讨不同类型子宫腺肌病对孕妇不良妊娠结局的影响，以期为妇产科医师提供更确切的子宫腺肌病孕妇围生期的管理依据，并为广大腺肌病育龄期女性提供更积极精准的孕产期管理及产前咨询。

1.1 资料来源 通过我院信息系统设置检索条件为“子宫腺肌病合并妊娠”，时间范围2012-05-01至2022-04-30，并且严格按照入排标准入组病例，其中弥漫型子宫腺肌病94例为观察组A，局灶型子宫腺肌病91例为观察组B，再选择与A组、B组同一分娩日期但未合并腺肌病分娩孕妇，以1∶4随机入组的740例为对照组。本研究经本院伦理委员会批准(批号：4202205418)。

1.2 方法

1.2.1 纳入标准 观察组A和B入组符合以下任一标准：(1)超声诊断标准，存在以下两种或两种以上特征，肌层增厚、肌层囊肿、线性条纹、高回声岛或子宫内膜-肌层交界区不规则增厚[10，11]。局灶型子宫腺肌病为仅存在于子宫肌壁局部。而弥漫型子宫腺肌病的是在子宫壁内多个部位存在不明确的病变，通常分散在子宫肌层内，而不是形成局限性病变[12]。(2)MRI诊断标准[13]。(3)未被超声或MRI诊断的无症状者，通过术中所见增大的球形子宫，肌纤维缺乏弹性，可表现为局灶不对称或弥漫对称。年龄要求20～40岁。

1.2.2 排除标准 (1)多胎妊娠；
(2)唐氏筛查高危和(或)羊水穿刺胎儿染色体异常；
(3)超声排查提示胎儿畸形；
(4)慢性高血压合并妊娠；
(5)糖尿病合并妊娠；
(6)子宫畸形；
(7)宫颈机能不良；
(8)妊娠间隔短于18个月；
(9)吸烟；
(10)早产史；
(11)子宫腺肌病手术史。

1.3 观察指标 三组一般资料，包括年龄、体重指数(BMI)、孕周、孕次、产次、新生儿体重；
不良妊娠结局包括早产、子痫前期、产后出血、难治性产后出血、输血、ICU入住情况、低出生体重儿、新生儿住院情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。连续型变量不符合正态分布，采用M(Q1,Q3)进行统计学描述，并采用Mann-WhitneyU检验进行比较。对于分类变量,采用例数和百分率进行统计学描述，采用χ2检验进行比较。对预后等计数资料组间比较采用Kaplan-Meier乘积极限法，以P<0.05为差异有统计学意义。

2.1 一般资料比较 观察组A、B与对照组一般基线资料比较，包括年龄、BMI、孕周、孕次、产次、新生儿体重无统计学差异(P>0.05，表1)。

表1 观察组A、B与对照组一般基线资料比较 [M(Q1,Q3)]

2.2 母儿结局比较 与对照组比较，观察组A子痫前期、未足月胎膜早破、早产、低出生体重儿发生率增高，而观察组B并不增高相应发生率；
与对照组比较，观察组A+B子痫前期、早产、低出生体重儿发生率、保胎治疗率、产后出血率、难治性产后出血率、输血率及ICU入住率、新生儿住院率均明显增高；
与观察组B比较，观察组A早产、子痫前期及保胎治疗发生率明显增高。与对照组比较，不论是观察组A或者B，还是A+B，产后出血率、难治性产后出血率、输血率及ICU入住率均明显增高，但观察组A与B之间均无统计学差异(表2)。

表2 观察组A、B与对照组不良母儿结局比较 (n;%)

3.1 妊娠合并子宫腺肌病临床数据的来源 本文主要针对不同类型子宫腺肌病对妊娠结局的影响进行回顾性队列研究，因此，为了尽量减少混杂因素干扰，我们在排除标准中尽量排除了导致母儿不良结局的诸多风险因素，同时为了减少对照组病例的选择偏倚，还通过检索医院信息系统，选择与观察组A和B同日期分娩的、年龄匹配的非腺肌病病例，同时遵循同一入排标准，对对照组病例进行严格筛选，以保证研究数据的全面性、客观性。

3.2 妊娠合并不同类型腺肌病的不良妊娠结局

3.2.1 子痫前期 由于子宫腺肌病为子宫内膜侵犯肌层，结合带不同程度的缺损及功能障碍，在孕8～14周，胎盘床螺旋动脉重构障碍，表现为不同程度的胎盘浅着床，胎盘缺氧触发线粒体功能障碍及损伤，从而启动氧化应激反应[14]，氧化应激通过释放TNF-α、IL-6、IL-10、CRP引发全身内皮损伤及血管内炎症[15]。据研究报道，子宫腺肌病子宫动脉阻力增加[16]，形成妊娠子宫的绒毛间隙低灌注，导致胎盘血管床低氧状态，启动局部氧化应激反应[17]。子宫腺肌病的病灶中内膜细胞轴突结构改变，引发大量巨噬细胞局部浸润，除吞噬外还释放TNF-α、IL-6等免疫因子，从而启动了细胞及体液免疫。总之，子宫腺肌病诱发子痫前期是一个较为复杂的病理生理过程，启动了氧化应激、免疫因子、炎症因子等一系列机体反应，从而增高子痫前期发病率。日本一项研究报道子宫腺肌病合并妊娠中，子痫前期风险较非腺肌病明显增加(18.3%vs.1.2%，OR：21.0,95%CI:4.8～124.5)[18]；
爱尔兰一项Meta分析提示，子宫腺肌病患者妊娠后子痫前期高风险(OR：4.35，95%CI:1.07～17.72，P=0.042)[19]，而子痫前期又是早产的独立危险因素，其危险值增加3.2～7.8倍[20]。子痫前期中早产率升高[21，22]，尤其是小于32周早产风险增加[23]。本研究中观察组A+B(弥漫型+局灶型子宫腺肌病)较对照组子痫前期风险增加，其中弥漫型子宫腺肌病风险增加明显，而局灶型子宫腺肌病并不增加风险，故两个亚型之间存在明显差异，提示我们弥漫型子宫腺肌病在妊娠过程中，更易发生子痫前期，临床工作中需要更多关注。

3.2.2 早产 早产是新生儿发病率和病死率的主要决定因素之一，新生儿死亡的27%直接原因是早产[24]。子宫腺肌病中由于子宫螺旋动脉重塑障碍，局部淋巴细胞、巨噬细胞增多，诱发的炎症因子、前列腺素释放增加，导致子宫内膜容受性下降，同时免疫系统激活导致子宫内膜局部和全身强烈炎症反应。同时子宫肌细胞纤维化明显，延展性下降，随孕周增加宫内压力升高[25]，均为导致早产的原因。此外，局部孕激素受体下降，均可增高早产率，诸多研究提示子宫腺肌病患者早产率增高[19,26，27]。本研究中无论观察组A+B(弥漫型+局灶型子宫腺肌病)与对照组比较，还是两个亚组分别与对照组比较，妊娠过程中保胎治疗风险均明显增高，但其中弥漫型腺肌病更易发生未足月胎膜早破(preterm PROM，PPROM)、早产，而局灶型子宫腺肌病发生未足月胎膜早破风险并不高，保胎成功率相对较高。故弥漫型子宫腺肌病发生先兆早产，需要给予更积极的保胎措施，以减少早产发生。

3.2.3 产后出血 由于子宫腺肌病局部病灶中巨噬细胞增多，并释放炎症介质，因此，子宫腺肌病是引起子宫内膜炎症的独立危险因素[28]；
并且炎症反应及免疫反应导致子宫平滑肌细胞增生肥大[9]，甚至发生严重纤维化[29]，从而影响子宫平滑肌收缩：以上两个因素为导致产后出血的主要因素。有研究报道，子宫腺肌病孕妇中发生严重产后出血率为25%，其中因难治性产后出血导致失血性休克而切除子宫1例[30]。本研究中无论观察组A+B(弥漫型+局灶型子宫腺肌病)与对照组比较，还是两个亚组分别与对照组比较，发生产后出血、难治性产后出血风险增高，输血率及ICU入住率也明显增高。可见无论是弥漫型还是局灶型子宫腺肌病，均易导致产后出血，尤其是难治性产后出血危及孕产妇安全，提醒产科医师对此类患者孕期及围生期管理中，应做好产后出血高危人群的积极预防和有效处理。

3.2.4 低出生体重儿 如前所述，子宫腺肌病患者胎盘螺旋动脉重构障碍导致胎盘浅着床，且由于病灶局部大量巨噬细胞及炎症因子浸润，导致胎盘功能受限，肌细胞纤维化使宫腔扩张受限，均可导致低出生体重儿，增高新生儿住院率。临床研究报道，子宫腺肌病合并妊娠患者中，低出生体重儿明显增加[25,27]。本研究中观察组A+B较对照组发生低出生体重儿和新生儿住院风险增高，其中低出生体重儿以弥漫型腺肌病为著，而局灶型风险并不大，故提示弥漫型子宫腺肌病妊娠管理中需要密切关注胎儿生长发育情况，以降低新生儿患病率和住院率。

3.3 本研究的局限性 本研究为回顾性队列研究，只能通过医院信息系统在既往病例中检索数据，应该设计为前瞻性随机对照研究，包含相关炎症因子、免疫因子，以更科学地证实子宫腺肌病导致妊娠不良结局的因果关系。再者由于部分子痫高风险孕妇在孕期已口服阿司匹林降低子痫前期发病率，所以，本研究未将此因素纳入其中，很有可能在一定程度上弱化了子痫前期及早产的风险。

总之，子宫腺肌病导致不良妊娠结局的风险增加，包括妊娠高血压、早产、低出生体重儿发生率升高，所以，提醒广大产科医师在妊娠风险等级评估中，应将子宫腺肌病合并妊娠纳入妊娠风险等级评估，并作为高危妊娠管理，要特别关注胎儿宫内生长情况[31]，并建议建立子宫腺肌病专病数据，提高诊疗和随访的规范性，并予以必要的相关干预措施，方可改善妊娠结局[32]。

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