sdLDL-C水平及其与LDL-C比值对急性脑梗死患溶栓后出血转化的预测价值*

郝若飞，范雪松

1.北京中医药大学附属护国寺中医医院检验科，北京 100086;2.首都医科大学附属北京安贞医院检验科，北京 100029

急性脑梗死(ACI)是临床常见的脑血管疾病之一。组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓是治疗ACI的有效手段，能够有效再通梗死的动脉、恢复缺血脑组织的血供并减轻神经功能损害，但溶栓治疗后10%～40%患者会发生出血性转化(HT)，进而增加预后不良的风险[1-2]。因此，准确评估ACI患者静脉溶栓治疗后发生HT的风险、筛查发生HT的高危人群并进行防治对优化治疗结局、改善神经功能预后具有积极价值。低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高是心脑血管疾病的独立危险因素，有研究认为LDL-C的亚组分小而密LDL-C(sdLDL-C)与动脉粥样硬化的关系密切[3]，sdLDL-C水平以及sdLDL-C/LDL-C比值是诊断动脉粥样硬化、评估急性冠脉综合征发病风险的理想指标[4-5]。张弘等[6]的研究证实，sdLDL-C对ACI患者溶栓后HT具有预测价值，但预测的灵敏度和特异度较低。本研究将在sdLDL-C预测HT的基础上使用sdLDL-C/LDL-C比值进行HT的预测，旨在发现临床上预测ACI患者溶栓后HT的新标志物。

1.1一般资料 选择2021年1月至2022年2月在北京中医药大学附属护国寺中医医院(下称本院)接受rt-PA静脉溶栓的ACI患者作为研究对象，纳入标准：(1)符合指南[7]中ACI的诊断标准；
(2)发病后4.5 h内接受rt-PA静脉溶栓；
(3)临床资料完整；
(4)进行sdLDL-C检测。排除标准：(1)既往有脑梗死、脑出血、脑外伤病史；
(2)合并出血性疾病、恶性肿瘤、免疫系统疾病；
(3)合并心、肝、肾功能不全。本研究遵守赫尔辛基声明且被医院伦理委员会批准。

1.2方法 发病后第14 天时进行颅脑CT检查，检查影像显示低密度区内高密度影即判断为HT。根据是否发生溶栓后HT将入组的ACI患者分为HT组和非HT组。HT组共51例，非HT组共267例。两组患者在性别、年龄、合并症、溶栓时间、基线血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

参照指南[7]，采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评价病情，评分0～15分为轻度损伤、>15～30分为中度损伤、>30～45分为重度损伤；
ACI组患者于静脉溶栓前采集肘静脉血3～4 mL，室温静置30 min后以3 000 r/min离心10 min，分离血清后采用过氧化物酶法检测sdLDL-C水平，采用第三代均相法检测TC、TG、LDL-C、HDL-C水平。上述检测均在AU5400全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特)完成。取指尖血，采用己糖激酶法检测随机血糖。

2.1纳入患者的基线特征 根据纳入排除标准，最终共纳入患者318例，其中男174例，女144例，平均年龄(60.62±9.78)岁。HT组的收缩压和NIHSS评分显著高于非HT组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 HT组与非HT组基线特征的比较 [n/n或或n(%)]

2.2HT组与非HT组检验指标的比较 HT组血清sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C、随机血糖水平高于非HT组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 HT组与非HT组检验指标的比较

2.3影响ACI患者溶栓后HT的多因素Logistic回归分析 多因素分析显示，NIHSS评分、sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C是ACI患者溶栓后发生HT的独立影响因素。见表3。

表3 影响ACI患者溶栓后HT的多因素Logistic 回归分析

2.4不同病情严重程度ACI患者sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C比较 将患者按疾病严重程度进行亚组分析表明，不同病情严重程度ACI患者sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C比较差异有统计学意义(P<0.05)；
进一步进行两两比较发现，重度损伤患者、中度损伤患者的sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C水平高于轻度损伤患者，差异有统计学意义(P<0.05)；
重度损伤患者的sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C水平高于中度损伤患者，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 不同病情严重程度ACI患者sdLDL-C、sdLDL-C/ LDL-C的比较

2.5sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C预测ACI患者溶栓后HT的ROC曲线分析 sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C预测HT的AUC分别为0.784(95%CI：0.720～0.848，P<0.001)、0.840(95%CI：0.788～0.892，P<0.001)，二者最佳截断值分别为1.168 mmol/L(灵敏度为75.66%、特异度为66.67%)和0.385(灵敏度为80.52%、特异度为70.59%)。见图1。

图1 sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C预测ACI患者溶栓后HT的ROC曲线

本文回顾性研究了318例ACI患者的实验室检查结果和临床特征。

单因素分析表明，ACI患者发生HT与收缩压升高、较高的NIHSS评分、sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C、和随机血糖水平相关。多因素Logistic回归分析表明，sdLDL-C水平和sdLDL-C/LDL-C比值的升高为ACI患者发生HT的独立危险因素。识别ACI的危险因素可对ACI溶栓后HT进行早期预测，不仅有助于治疗方案，更重要的是可改善ACI患者的预后。

ACI发病后4.5 h内进行rt-PA静脉溶栓是急诊治疗ACI、再通闭梗死脉的有效手段，其具有操作简便快捷、创伤小的特点，但不足之处是因为需要持续给予rt-PA，会增加出血风险，溶栓后HT是rt-PA静脉溶栓后严重的并发症之一，具体指静脉给予溶栓药物后血液从梗死区域的动脉中漏出、严重者甚至在血压作用下发生动脉破裂出血，会导致神经功能二次损害、增加致残率，并对预后造成不利影响[8-9]。因此，深入认识溶栓后HT的相关危险因素，寻找标志物用于早期识别具有HT高风险的患者有助于尽早对溶栓后HT进行防治和干预，进而提高溶栓治疗的安全性和有效性[10-11]。2020年一项大规模研究纳入了62万例ACI患者，结果显示发生HT的潜在危险因素共有612个，其中包括高脂血症[12]。但2011年一项Meta分析结果表明，发生HT的ACI患者较未发生者具有更低的LDL-C或总胆固醇(TC)水平[13]。此外，LIN等[14]2019年的一项多中心研究表明，在接受溶栓的ACI患者发生颅内出血与较低的LDL-C水平密切相关。以上研究表明，血脂指标与ACI后HT的关系存在争议，且既往此领域研究关注的多为传统血脂指标，关于sdLDL-C水平与HT的关系的研究较少。

LDL-C升高在动脉粥样硬化的发生、发展中起关键作用，LDL-C在动脉内膜的沉积直接参与粥样斑块的形成、斑块脂质核心的动态变化、斑块纤维帽的降解等过程，目前认为LDL-C是评价心脑血管疾病发病风险的有效指标。研究证实，LDL-C由一系列大小、密度、化学组成各异的颗粒组成，具有较大的异质性[15]。在不同的LDL-C亚组份中，sdLDL-C具有体积小、密度大、接触面积广的特点，容易在血管内膜沉积、被泡沫细胞吞噬并聚集成为粥样斑块[16-17]。张弘等[6]最近的一项研究纳入了141例患者，结果表明ACI患者血清sdLDL-C水平增加与溶栓后HT有关，该研究中血清sdLDL-C预测ACI患者 rt-PA 静脉溶栓后发生HT的AUC为 0.84(95%CI:0.77～0.91)，最佳截断值为1.37 mmol/L，其灵敏度和特异度分别为 70.8% 和86.9%。本研究分析结果与张弘的研究结基本一致，但本研究的样本量更大，统计学效能可能更高。此外，本研究还对ACI患者按疾病严重程度进行了亚组分析，对临床实践有一定的指导意义。

sdLDL-C升高造成HT的可能机制是sdLDL-C在血管内膜大量沉积后，一方面直接造成脂质沉积、促进粥样斑块形成，另一方面也损害血管壁、降低血管弹性，进而导致溶栓治疗后薄弱的血管壁容易发生破裂出血[18-20]。由于单独使用sdLDL-C预测溶栓后HT的灵敏度和特异度不高，这限制了该指标的临床应用价值。sdLDL-C是LDL-C的亚组分之一，计算sdLDL-C/LDL-C比值可以起到类似sdLDL-C标准化的作用，有研究报道sdLDL-C/LDL-C比值用于预测动脉粥样硬化及冠心病的价值优于单用sdLDL-C[21]。本研究在对sdLDL-C单独分析的基础上，增加了对sdLDL-C/LDL-C比值的分析，进一步证实了sdLDL-C与HT的关系。

本研究同时还分析了ACI一般资料及其他检验指标与HT的关系，单因素分析表明发生溶栓后HT的ACI患者收缩压、NIHSS评分、随机血糖水平较高。在此基础上进行多因素Logistic回归分析发现NIHSS评分是ACI患者溶栓后HT的独立影响因素。XU等[22]在2017年一项回顾性研究中发现年龄、平均收缩压和NIHSS评分是ACI溶栓后HT发生的危险因素。NIHSS是评价神经功能损害程度的量表，得分越高、表明神经损害程度越重。本研究的分析结果提示ACI发病后神经损害程度越重、发生溶栓后HT的风险越高。本研究还证实，随着ACI患者NIHSS评分的升高，sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C水平也呈升高趋势，表明sdLDL-C的增加可能在ACI发病过程中加重神经功能损害，这也可能是sdLDL-C增加HT发病风险的另一机制。最后，经ROC曲线分析证实sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C均能预测溶栓后HT，且sdLDL-C/LDL-C用于预测的灵敏度和特异度更高，分别达到了80.52%和70.59%。然而ZHONG等[23]在国内的一项研究表明糖尿病病史与ACI患者溶栓后发生HT并无显著相关性。知糖尿病本身是动脉粥样硬化及心血管疾病的独立危险因素[24]，因此血糖对HT的潜在影响机制需要进一步研究。

综上所述，sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C升高是ACI患者溶栓后发生HT的独立危险因素。临床实践中检测sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C对评估ACI患者溶栓后HT风险具有较高的指导意义，且有助于临床决策，对高风险患者积极提前干预，有望改善ACI患者的预后。但此研究结果有待未来前瞻性多中心研究进行验证。

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