双能量CT在肺肿瘤诊断及治疗中的研究进展

皮亚文 王广丽

近年来肺癌的发病率显著增高，肺癌已成为全球男性癌症致死的首要原因，女性的第二大癌症死因，是危害人类生命健康的一种主要疾病[1]。既往研究在肺癌病因学、预防、早期发现、诊断、治疗及生存率等整个癌症控制方面都取得了重大进展。CT检查在肺癌等胸部疾病的诊断中发挥着重要作用，尤其双能量CT（dual-energy computed tomography,DECT）基于单能量成像和物质分离成像，可以生成多个定量参数，如单能量CT值和能谱曲线斜率（HU curve slope，λHU）、碘浓度（iodine concentration，IC）、标准化IC（normalized IC，NIC）、水浓度（water concentration，WC）和有效原子序数（Zeff）等[2]，并可进行多参数和定量参数分析。本文就近年DECT在肺肿瘤的分类、分型、治疗效果及预后等方面的研究进展予以综述。

DECT可利用2组不同能量的X射线获得同一组织不同的衰减值，然后基于投影的重建生成40~140 keV的单能量影像，提供不同物质（钙、碘、水、脂肪等）的定量信息。常用的DECT设备主要包括Siemens双源DECT（双管球、单探测器）、GE宝石能谱CT（单管球、单探测器）等[3]。

2.1 肺结节的良恶性诊断 孤立性肺结节的发生率不断增加，如何正确诊断结节的良恶性仍然是临床实践中的难点。传统的胸部CT扫描是根据肺结节不同的形态学特征和强化模式等来鉴别其良恶性。然而，在临床实践中仅从不同类型的肺结节过度简化的形态学外观或强化值中准确诊断肺癌是不可靠的。一些研究通过使用DECT多个参数（IC、WC、单能量影像的CT值和λHU等）来帮助区分炎症性肉芽肿、良性结节和恶性肿瘤，在鉴别肺良恶结节方面较传统CT提供了更多信息。史等[4]选取肺腺癌与炎性结节来研究DECT双期增强扫描在肺小结节良恶性鉴别中的应用价值，结果显示炎性组的动脉期结节IC及NIC值高于腺癌组，表明DECT双期增强扫描能够提高肺小结节良恶性的诊断准确性。Lin等[5]应用DECT双期增强扫描对活动性炎性结节、恶性结节和结核结节进行对比研究，结果显示活动性炎症组的λHU、IC、NIC均显著高于恶性组，恶性组的参数均显著高于结核组，表明DECT双期增强扫描有助于肺结节良恶性的诊断。Chen等[6]应用DECT成像参数鉴别表现为磨玻璃结节（groundglassnodules，GGN）和实性结节（solid nodules，SN）的孤立性肺结节的良恶性，结果显示，恶性GGN的动脉期和静脉期CT40keV值、CT70keV值、λHU和静脉期的IC值均低于良性GGN，SN也得出相同的结果；
研究还发现GGN可能比SN更有利于区分其良恶性。Li等[7]应用DECT对坏死性肺癌和坏死性肺肿块样炎性病变中的实性成分进行鉴别，结果显示炎性病变的坏死组织中实性成分静脉期IC值高于恶性病变。而Zegadło等[8]研究显示，恶性组动脉期和静脉期的平均IC值均高于良性组。Ha等[9]应用DECT定量特征对甲状腺癌肺转移孤立性结节和良性肺结节进行研究，结果显示转移组中IC、NIC、λHU、Zeff均大于良性组，表明DECT参数有助于区分甲状腺癌肺转移结节和良性肺结节。综上，IC是反映肺部病变血供的良好指标。这可能与结节的血供和病理类型不同有关。大部分肺癌血供丰富，与支气管动脉的血供相一致。肿瘤组织血管增多，迂曲、扩张，血管内皮间隙增大，导致血管壁通透性增大。而活动性炎症结节受炎症因子刺激，导致小动脉和毛细血管明显扩张，管壁通透性增加，组织水肿会进一步压迫引流静脉，使回流减慢，因此良性结节比恶性结节阻断血液回流更明显[5]。因此，活动性炎性结节强化较早，强化程度较明显。另外，IC不仅与血供密切相关，而且受到对比剂总剂量、注射流率、延迟扫描时间、循环个体差异等各种因素的影响[6]。

2.2 肺癌的分型 肺癌可分为小细胞肺癌（smallcell lung cancer，SCLC）和非小细胞肺癌（non-smallcell lung cancer，NSCLC），NSCLC包括腺癌、鳞癌、大细胞肺癌等病理亚型。术前确定肺癌病理组织类型对选择系统精准的治疗十分重要，不同类型的肺癌治疗方式不同。SCLC较NSCLC对放化疗反应较好，一般选择化疗。而病理分型一般通过有创性检查来确定，但由于一些肿瘤位于肺部深处或靠近大血管、骨骼，很难获取到肿瘤组织[10]。因此，寻找一种相对安全且无创的手段来确定肿瘤组织类型和病变生物学信息是十分必要的。Xu等[11]应用增强DECT的碘定量参数结合CT形态学特征对SCLC和NSCLC进行鉴别，研究发现，SCLC的独立预测因素包括肿瘤大小、肿瘤位于中心、纵隔肿大淋巴结的融合、均匀强化、无粗毛刺、低IC值和低NIC值，结合DECT碘定量参数诊断的准确率较单独应用CT特征时更高，表明DECT参数和CT形态学特征相结合可以区分SCLC和NSCLC，且较单独的CT形态学特征具有更高的诊断效能。该研究还显示SCLC的IC和NIC明显低于NSCLC，这种差异可能是由于SCLC和NSCLC的血管分布和血管系统存在明显差异；
与SCLC相比，腺癌和鳞癌的血管床包括许多大血管，这使肿瘤血容量更高，从而导致碘相关指标更高；
此外，与NSCLC相比，肿瘤坏死在SCLC中更常见和广泛，这进一步解释了SCLC中IC值较低的原因。Zhang等[10]应用增强DECT的碘定量参数区分肺鳞癌和腺癌，结果显示仅在静脉期腺癌的平均IC、NIC和曲线斜率（k）高于鳞癌，IC+NIC+k联合鉴别2种肺癌的诊断效能最高（AUC=0.891），而敏感度较低（68.8%）；
IC和IC+NIC的诊断效能较低（AUC=0.871，0.874），而敏感度（81.2%,81.3%）和特异度（83.3%,83.3%）较高，表明静脉期DECT获得的碘定量参数有助于鉴别肺鳞癌和腺癌。田等[12]对肺腺癌、鳞癌及SCLC进行能谱CT成像研究，结果显示，肺腺癌静脉期IC、NIC、CT70keV值及λHU均高于肺鳞癌和SCLC，而WC低于肺鳞癌和SCLC，表明DECT定量参数用于鉴别实性肺癌的病理类型有一定参考价值。

2.3 肺癌的分级及分期 肺腺癌是目前肺癌的常见类型，根据世界卫生组织2021年肺腺癌分类标准，肺部的上皮性肿瘤分为良性肿瘤、前驱病变和腺癌，其中前驱病变中的腺体前驱病变包括非典型腺瘤性增生、原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS），腺癌包括微浸润性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）和 浸 润 性 腺 癌（invasiveadenocarcinoma，IA）[13]。一方面，AIS和MIA有相似的预后，疾病相关存活率为100%，而IA的5年总生存率为49%~84%。另一方面，IA手术治疗标准是全部淋巴结切除或肺叶切除，而AIS和MIA可只进行楔形或节段切除，以维持肺功能，降低发病率和死亡率[14]。一些研究者就DECT在鉴别肺腺癌浸润性方面的价值进行研究。例如，Yu等[14]应用DECT平扫和静脉期的定量参数对纯GGN的侵袭性进行鉴别，将病人分为AIS、MIA、IA共3组，结果显示AIS、MIA组静脉期的WC与IA组的比较，其差异均有统计学意义，AIS、MIA组结节在平扫和静脉期的40~140 keV单能量影像的CT值更高，表明平扫和静脉期DECT的定量参数可为鉴别侵袭前病变组和IA组的GGN提供有用的信息。Wang等[15]对IA和MIA的GGN进行DECT成像研究，结果表明DECT的联合预测模型可以在GGN为主的肺腺癌中较好地区分IA和MIA。Yang等[16]应用增强DECT中改良的NIC（即测量同侧正常肺组织的数值，而不是以往研究中测量主动脉的数值）对IA和侵袭前病变进行鉴别研究，结果显示IA的IC值和改良的NIC值均较侵袭前病变要高，但2种病变的IC差异无统计学意义，提示改良的NIC对鉴别IA和侵袭前病变具有良好的效能，增强DECT的定量参数可以准确可靠地区分肺GGN中IA和侵袭前病变。

组织病理学的分化程度影响肺癌的预后和对恶性行为的预测。高级别肿瘤比低级别肿瘤预后更差，死亡风险更高。此外，组织学分级也可影响肺癌病人的治疗计划。因此，肺癌病人接受早期诊断和术前评估肿瘤分级是非常重要的。微创经皮CT活检和支气管内活检是常用的检查方法，术前获得足够的活检取样可用于NSCLC的病理诊断，但这2种方法获得的部分样本有时不能完全反映整个肿瘤的状态，而术前DECT成像有利于更全面地确定肿瘤细胞分化程度。Lin等[17]基于NSCLC的细胞分化程度将病人分为低分化组与高分化组，探讨NSCLC的病理分级与DECT定量参数的相关性。研究显示，在动脉期和静脉期DECT中，低分化组的NIC和λHU均显著高于高分化组，且DECT参数与病理分级呈显著负相关，表明DECT的定量参数为鉴别NSCLC的病理分级提供了有用的信息。Jiang等[18]应用DECT对肺腺癌病理分级进行研究，结果显示静脉期的单能量（40~70 keV）影像CT值能够较好地区分高分化组和低分化组；
低分化组的NIC高于高分化组，这可能与肿瘤组织在血管通透性、血管化程度和生长模式上存在的差异有关。不同分化程度的肿瘤具有不同恶性行为，其中低分化癌细胞增殖迅速，会形成更多的微血管。未成熟的新血管和低分化肿瘤组织中异常血管相应增加，导致低分化肿瘤IC升高，因此其NIC较高。由上可知，静脉期NIC的定量分析对于预测肺腺癌的病理分级具有重要价值。Li等[19]研究DECT对实性为主浸润性肺腺癌组织学亚型的评估价值，结果发现，以贴壁生长型为主的肿瘤预后良好，腺泡/乳头状肿瘤预后中等，而微乳头状/实体型肿瘤预后较差。贴壁生长型或腺泡型/乳头状为主的肺腺癌病人作为Ⅰ组，微乳头状/实体型为主的病人作为Ⅱ组，结果显示Ⅰ组平扫DECT的k40~65keV、Zeff、IC均高于Ⅱ组，而WC低于Ⅱ组；
多因素分析显示，肿瘤的大小、空气支气管征、平扫DECT上的k40~65keV和Zeff是预测实性为主浸润性肺腺癌组织学亚型的有效参数。由此可见DECT有助于鉴别肺腺癌不同预后的组织学亚型。

DECT上肺癌的分期主要与肿瘤的大小、组织侵犯、淋巴结转移相关，而淋巴结是否发生转移与肿瘤的治疗方法、手术方式密切相关。有研究者[20-21]采用DECT的相关参数来鉴别肺癌淋巴结是否发生转移，结果显示转移淋巴结的NIC值低于非转移淋巴结。电子密度（electron density，ED）是DECT的一个参数，反映一个电子出现在一个特定位置的概率，其也受到组织分子结构的影响。随着影像技术的发展可以通过DECT来测量组织中的ED。Nagano等[22]应用DECT研究ED对诊断NSCLC病人转移性纵隔淋巴结的效能，并将DECT和FDG-PET/CT进行对比研究，结果显示，与非转移性淋巴结相比，转移性淋巴结的ED较低，FDG摄取率较高，且ED与FDG阳性摄取率组合诊断的准确度最高；
研究还显示，与无坏死的淋巴结相比，有坏死的淋巴结的IC明显较低，但两者的ED无显著差异。与非转移性淋巴结相比，转移性淋巴结表现出坏死的概率更高，IC、NIC测量的结果可能与此有关，而ED值受坏死组织影响较小，因此DECT的ED可有助于诊断NSCLC的转移性淋巴结。也有研究者[23]分析DECT和18F-FDG PET/CT的参数在诊断肺癌病人的原发肿瘤和转移性淋巴结之间是否存在相关性，结果发现肺癌原发肿瘤与转移性淋巴结的DECT各项参数与18F-FDG PET/CT参数均无相关性，认为18FFDG PET/CT反映的是肿瘤代谢，而DECT是一种通过显示整个肿瘤组织的碘浓度来反映组织血管形成或灌注的成像技术，故在临床实践中这2种成像方法不适合相互选择作为参照。

3.1 肺癌治疗效果与预后评估 肺癌的治疗方法主要是手术和放化疗，但NSCLC病人在晚期的治疗效果及治疗后的复发率不同。一些研究应用DECT的定量参数来预测肺癌化疗效果，评估放化疗反应及监测治疗后病变的复发情况。Hong等[24]根据实体肿瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）指南来比较基础靶向治疗与一期化疗期间病人最佳的反应情况，其将病人分为有反应组和无反应组，探讨DECT的定量参数能否预测晚期肺腺癌化疗的效果，结果显示有反应者的平均IC值高于无反应者；
在多因素分析中发现，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变和IC对预测治疗反应具有显著意义，且IC对预测反应的鉴别能力最高（AUC＝0.761），表明基于DECT的IC测量的定量分析方法可用于预测晚期腺癌病人的化疗效果。Ren等[25]对DECT的碘定量与18F-FDG PET/CT成像对于评估肺癌治疗反应的相关性进行研究，结果发现DECT参数（RECIST、总摄碘量和重要区域）与18F-FDG PET/CT参数(代谢肿瘤体积、病灶糖酵解总量)在治疗前后均显著相关，并且随着治疗的进行，测量的DECT和PET/CT指标都显著降低，且后期随访中这2种成像方法的指标变化也相似。表明2种成像方法的指标对评估肺癌治疗反应具有良好的相关性，提示DECT的碘定量替代18F-FDG PET/CT来评估肺癌放化疗反应具有可行性。Fehrenbach等[26]对IC评估肺癌放化疗效果进行研究，结果显示进展期的IC值明显高于病变稳定或部分缓解期的IC值，表明IC的测定有助于识别治疗后残留的肿瘤组织，并且IC值会随着肿瘤生长与基于RECIST的肿瘤进展而发生变化。因此，放化疗后残留IC可能作为一种预测性的成像标志物。Gupta等[27]还利用DECT中的碘图对肺切除前的肺功能进行评估。

Iwano等[28]对增强DECT中碘相关衰减与手术切除的小体积实性肺癌术后预后的相关性进行研究，结果显示，与非复发性肿瘤相比，复发性肿瘤早期的结节三维碘相关衰减（three-dimensional iodine-related attenuation，3D－IRA）值和校正的3DIRA值显著降低，且根据无病生存的Kaplan-Meier曲线显示，肿瘤3D-IRA>5.88的病人预后明显好于3D-IRA<5.88的肿瘤，表明小体积实性肺癌DECT增强扫描3D-IRA明显增强与手术后病人预后相关，低3D-IRA肿瘤的TNM分期较高，预后较差。Tanaka等[29]研究了肺癌中低IC肿瘤区域、低IC肿瘤区域与整个肿瘤的比值（简称低IC肿瘤区域比值）2项指标与局部复发的关系，结果发现低IC肿瘤区域与局部复发率无相关性，而低IC肿瘤区域比值较大的肿瘤局部复发率较高，表明低IC肿瘤区域比值是评价立体定向放疗后一个有用的预后指标。

3.2 能谱CT与肺癌预测因子相关研究 目前，Ki-67和EGFR等组织学亚型或生物标志物等预测因子在NSCLC病人的治疗和预后中显示出重要的临床价值。预测因子表达情况可为NSCLC的靶向治疗提供相应数据支持。靶向EGFR和受体酪氨酸激酶的靶向治疗可以阻断肺腺癌的突变靶点，已成为一线治疗的选择。Li等[30-32]研究应用DECT相关参数分别识别肺腺癌中3种最常见的突变基因[EGFR、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）和Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）]的可行性。Li等[30]研究DECT定量参数对有EGFR突变的肺腺癌的作用，将病人分为EGFR突变组和EGFR野生型组，结果表明NIC可能是预测肺腺癌病人EGFR突变的一个潜在的定量DECT参数。Li等[31]研究还发现肺腺癌中实性结节肿瘤的CT70keV值、λHU、NIC、标椎化WC和Zeff与亚实性结节肿瘤有显著差异，因此单独选取实性结节肿瘤进行研究，结果实性EGFR突变组的CT70keV值、λHU、NIC和Zeff均高于KRAS突变组，CT70keV值和吸烟史是鉴别实性肺腺癌KRAS和EGFR突变的显著独立因素。Li等[32]进一步对3种基因突变的肺SN研究发现，在单因素分析中，EGFR突变与吸烟、CT70keV值、IC、Zeff、λHU相关；
KRAS突变与CT70keV值、IC、Zeff、λHU相关，ALK突变与年龄和WC相关。在多因素分析中，吸烟和CT70keV值与EGFR突变显著相关；
Zeff和年龄分别与KRAS突变和ALK突变显著相关，表明DECT的定量分析有助于检测存在EGFR或KRAS突变或ALK突变的实体性肺腺癌。Zhang等[33]进行了类似研究，其结果也表明DECT的定量参数对识别EGFR突变状态具有潜在的应用价值。

Ki-67是评估NSCLC的常用生物学标志物，也是一个重要的预后因素并具有很大的应用潜力。Lin等[34]研究显示低表达Ki-67肿瘤中静脉期CT70keV值明显高于高表达Ki-67肿瘤，而且在动脉期和静脉期中，低表达Ki-67肿瘤的NIC、λHU均显著高于高表达肿瘤；
多因素分析显示，肿瘤病理分级和λHU与Ki-67的表达独立相关，DECT参数可能有助于预测NSCLC中Ki-67的表达。同时，程序性死亡配体-1（PD-L1）在肿瘤的发生发展中起着重要作用，促进了免疫治疗在肺癌中的广泛应用。Chen等[35]研究DECT成像参数与肺腺癌的PD-L1表达相关性，结果显示，在动脉期和静脉期CT40keV值、CT70keV值中肺腺癌阳性表达组数量显著高于PD-L1阴性表达组，这些参数可用于区分肺腺癌的PD-L1表达状态。

尽管目前对于DECT成像的研究仍存在争议，但其具有潜在的临床应用价值，不仅可应用于肺肿瘤的诊断，还对治疗效果及预后的评估以及靶向治疗具有更大的应用价值。今后要将研究与临床实践密切结合，将研究转化为临床应用和定义标准程序，并把新方法转化为常规临床使用，使DECT在临床应用中发挥更大作用。

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