妊娠中晚期HBV,感染孕妇T,细胞水平及与妊娠结局的相关性研究

陈武玲，黄慧慧，朱焕金，鞠爱萍

广州市花都区妇幼保健院，广东广州 510800

乙型肝炎病毒（hepatits B virus,HBV）感染患者在不同阶段、不同感染状态下的免疫功能紊乱情况不同，由T 细胞介导的细胞免疫尤为明显[1-2]。正常孕妇妊娠期间因为免疫耐受问题会与正常人免疫功能有明显差异，而HBV 感染是否会对孕妇妊娠期间免疫功能产生影响，且是否会进一步影响其妊娠结局则需要进一步研究[3]。T 细胞亚群作为评价细胞免疫功能的关键指标，CD4+、CD8+及CD4+/CD8+等水平的异常可直接反应机体细胞免疫紊乱情况，因此妊娠期内监测孕妇T 细胞水平变化对免疫状态评估具有一定价值；
乙型肝炎E 抗原阳性HBeAg(+)表示乙肝病毒正处活动性复制，传染性高，孕妇不同HBeAg 状态的免疫功能是否存在差异，这对临床针对性治疗及提前预防、改善不良妊娠结局具有重大意义[4-6]。本研究将2020 年5 月—2021 年3 月于广州市花都区妇幼保健院就诊的80 例HBV 感染的孕妇纳入研究组，分析不同HBeAg 状态下孕妇与正常孕妇的T 细胞亚群水平，并比较其不良妊娠结局，研究妊娠中晚期HBV 感染孕妇T 细胞水平与妊娠结局的相关性。现报道如下。

1.1 一般资料

将本院就诊的HBV 感染孕妇80 例作为研究组，同时将研究组孕妇根据HBeAg 是否阳性分为两组。HBeAg(+)组38 例，年龄21～40 岁，平均（28.39±4.52）岁；
HBeAg（-）42例，年龄21～42岁，平均（32.40±4.41）岁。另外同期随机选取正常孕妇40 名作为对照组，年龄22～39 岁，平均（29.23±4.76）岁。3 组孕妇一般资料比较比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究已经医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①研究组孕妇HBsAg 为阳性；
②妊娠孕周≥24 周；
③入组前连续2 次肝功能正常；
④签署知情同意书。排除标准：①甲、丙、丁、戊肝病毒、梅毒及HIV 感染者；
②肿瘤者；
③合并其他肝脏病或其他免疫类疾病者；
④流产、死胎、瘢痕子宫及不良孕史者；
⑤未在本院妊娠的孕妇。

1.3 方法

所有孕妇血清均在清晨空腹状态下采集，乙肝两对半项目包括乙型肝炎表面抗原（hepatitis B sur‐face antigen，HBsAg）、乙型肝炎表面抗体（anti-HBs，抗HBs）、HBeAg、乙型肝炎E抗体（anti-HBs，抗HBe）、乙型肝炎核心抗体（anti-HBc，抗HBe），使用PHOMO 酶标仪，采用酶学，试剂盒购自厦门英科新创；
T 细胞亚群CD4+、CD8+及CD4+/CD8+检测使用美国BC FASC canton Ⅱ流式细胞仪自动分析仪，采用流式细胞术，试剂盒购自美国BD。所有孕妇生产后，经医院电子系统收集入组孕妇的妊娠结局。

1.4 观察指标

T 细胞亚群水平：收集并比较T 细胞分化4+（cluster of differentiation 4+,CD4+）、T 细胞分化8+（cluster of differentiation 8+,CD8+）及CD4+/CD8+等水平。不良妊娠结局：包括剖宫产、胎膜早破、早产。

1.5 统计方法

采用SPSS 19.0 统计学软件进行数据分析，计量资料经检验符合正态分布，以（）表示，进行t检验；
计数资料以[n(%)]表示，进行χ2检验；
各指标与妊娠结局的相关性采用Pearson 分析。P<0.05 为差异有统计学意义。

2.1 3 组孕妇T 细胞亚群水平比较

HBeAg(+)组孕妇CD4+及CD4+/CD8+比值显著低于HBeAg(-)组及对照组，CD8+水平显著高于HBeAg(-)组及对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；
HBeAg(-)组孕妇与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 3 组孕妇T 细胞亚群水平对比()

表1 3 组孕妇T 细胞亚群水平对比()

2.2 3 组孕妇不良妊娠结局比较

HBeAg(+)组孕妇的不良妊娠结局发生率显著高于HBeAg(-)组及对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 3 组孕妇不良妊娠结局对比[n(%)]

2.3 相关性分析

HBeAg(+)组孕妇中CD4+及CD4+/CD8+比值与剖宫产、胎膜早破、早产呈负相关（r=-0.416、P=0.017；
r=-0.508、P=0.012；
r=-0.557、P=0.009；
r=-0.436、P=0.015；
r=-0.521、P=0.011；
r=-0.596、P=0.008），CD8+与剖宫产、胎膜早破、早产呈正相关（r=0.398、P=0.027；
r=0.413、P=0.017；
r=0.482、P=0.013），即剖宫产、胎膜早破、早产孕妇CD4+及CD4+/CD8+显著低于自然分娩、无胎膜早破、足月产妇；
CD8+显著高于自然分娩、无胎膜早破、足月产妇。

孕妇在妊娠期间会自主降低机体免疫功能，保护胎儿免排斥，HBV 感染及进展与机体自身免疫系统密不可分，因此，HBV 感染的孕妇在妊娠期内免疫功能紊乱的研究意义重大。由T 细胞介导的细胞因子在机体免疫应答反应处理上发挥重要作用，CD4+可通过其TH 亚群介导出辅助机体清除病原体的细胞因子，CD8+中的抑制性T 细胞发生变化则会导致TH 细胞功能异常，从而影响到机体CD4+水平变化，CD4+与CD8+互相影响，正常情况下两者在机体内处于动态平衡，因此临床通常将CD4+/CD8+作为评估机体细胞免疫功能的重要指标[7-8]。HBV 感染在自然发展阶段中，对孕妇自身的免疫和代谢影响有一定差异，尤其是对长期处于HBeAg(+)的孕妇来说，HBV 病变活跃，可能加重孕妇体内分泌代谢紊乱，最终影响孕妇妊娠结局[9-10]。因此，对于HBV感染孕妇，妊娠期内关注其免疫功能并及时做出临床对策具有一定研究价值。本研究将研究组的HBV 感染孕妇分为HBeAg(+)、HBeAg(-)，结果与健康孕妇的对照组相比，HBeAg(+)孕妇的CD4+显著降低，CD8+显著升高，CD4+/CD8+显著降低（P<0.05），但HBeAg(-)与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05），这表明在HBV 感染孕妇中，HBeAg(+)孕妇的免疫功能紊乱非常明显，与尼晓鹤等[11]研究结果类似，其研究对孕中晚期HBV 感染孕妇及健康孕妇对比也发现，HBV 感染组的CD4+、CD4+/CD8+水平均显著低于健康孕妇（P<0.05），CD8+则显著高于健康孕妇（P<0.05）。且陈思宇等[12]研究也表示，HBeAg(+)患者CD4+/CD8+及CD4+水平均低于HBeAg(-)患者，而CD8+则高于HBeAg(-)患者（P<0.05）；
考虑HBeAg(+)孕妇其体HBV 病变比HBeAg(-)孕妇更活跃，攻击机体肝脏及其他免疫活性组织，导致机体CD4+细胞减少，从而影响CD8+的细胞毒性T 细胞，进而减弱机体内HBV 清除能力。同时，CD8+的抑制性T 细胞的增加会抑制机体TH 功能，进而导致CD4+细胞减少，最终导致机体CD4+/CD8+整体下降。

已有研究表示，普通的HBV 感染患者炎性因子表达与HBeAg(+)具有一定关联[13]。本研究对妊娠结局进行统计，发现HBeAg(+)孕妇胎膜早破14 例、早产11 例，显著高于HBeAg(-)孕妇的6 例、4 例以及对照组的4 例、2 例（P<0.05），与李飞凤等[14]研究结果一致，其研究中HBeAg(+)患者早产14 例，显著高于HBeAg(-)患者（P=0.007），胎膜早破17 例，显著高于HBeAg(-)患者（P<0.05）；
考虑在HBeAg(+)孕妇体内，T 细胞水平异常如CD4+显著降低，其亚群分泌的炎性因子表达过高，这种异常浸润现象会导致孕妇羊膜细胞凋亡，胎膜张力下降，孕妇子宫收缩加强，可能引起胎膜早破及早产等不良结局。且在相关性分析中，HBeAg(+)孕妇胎膜早破、早产与各T 细胞水平有显著相关性，进一步说明各T 细胞对胎膜早破、早产等不良结局有显著影响；
另外，本研究中HBeAg(+)孕妇剖宫产率也显著高于HBeAg(-)孕妇与对照组孕妇（P<0.05），与陈红燕等[15]研究结果一致，其研究中HBeAg(+)孕妇剖宫产数767 例，显著高于对照组（P<0.05）；
且在本研究相关性分析中，HBeAg(+)剖宫产孕妇各T 细胞水平与自然分娩孕妇有显著差异，这可能跟临床诱导有关。在此之前已有Meta 分析表示剖宫产是阻隔HBV 母婴传播的有效手段，尤其对于HBeAg(+)孕妇来说，其HBV 母婴传播风险更大，甚至是独立危险因素[16]，而在2021年最新的指南中已经对此结论提出了新的意见，即不推荐通过剖宫产来阻隔HBV 母婴传播[17]。不过即便如此，从临床表现及家属选择上来看，T 细胞水平异常严重的孕妇仍然是剖宫产选择率高的群体[18]。鉴于本研究样本量少的缘故，尚未开展不良妊娠结局与HBV 感染孕妇各指标的Logistic 分析，因此仍需深入研究以进一步指导临床。

综上所述，HBeAg(+)孕妇妊娠期T 细胞水平有明显变化，妊娠期应关注HBeAg(+)孕妇T 细胞水平变化，可配合针对性治疗来改善妊娠结局。

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