呼出气一氧化氮在下气道慢性炎症疾病中的评估价值

闫晓红， 薄建萍

（山西医科大学第二医院呼吸与危重症医学科，山西 太原 030001）

下气道慢性炎症疾病是一类常见的呼吸系统疾病，以气道炎症、气道阻塞及气道重塑为主要特征，主要包括支气管哮喘（bronchial asthma）、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、支气管扩张（bronchiectasis）、慢性咳嗽（cough）、弥漫性泛细支气管炎（diffuse panbronchiolitis，DPB）等。长期以来人们一直致力于寻找能够反映气道慢性炎症的生物学标志物和检测技术，现有的气道炎症无创检测技术主要包括气道反应性测定、支气管激发试验、诱导痰细胞计数、外周血炎性指标测定，已在临床上应用多年。呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）是非侵入性且易于获得的生物标志物，其测定是近年来呼吸专业开展的一项新型检查，是一种定量、无创、安全的气道炎症测定方法。近年来围绕FeNO的研究始终是哮喘领域的热点之一。但有研究表明，FeNO对其他慢性气道炎症疾病也有检测价值。

气道NO主要产生于气道上皮细胞，由NO合酶（nitric oxide synthase，NOS）催化L-精氨酸氧化脱氨基产生[1]。NOS分为组成型和诱导型，均已在气道中检测到。组成型NOS（constitutive NOS，cNOS）包括神经元型NOS（neuronalnitric NOS，nNOS）和内皮型NOS（endothelial NOS，eNOS），主要表达于神经细胞和血管内皮细胞，eNOS主要参与调节机体的生理活动。诱导型NOS（inducible NOS，iNOS）被各种刺激物上调，如炎性细胞因子。iNOS主要在上皮细胞表达，另外还有一些炎症细胞，包括巨噬细胞和嗜酸性粒细胞（eosinophils，EOS）。正常情况下iNOS很少表达，仅产生低水平的NO，气道炎症情况下iNOS表达增加，气道上皮产生的NO也明显增加[2]。研究发现，经iNOS催化生成的NO在炎症调节中起核心作用[3]。NO最初被描述为内皮衍生松弛因子（endothelium derived relaxing factor,EDRF），在动脉张力中起重要作用[4]，但现在被认为是呼吸系统疾病的重要生物标志物[5]，在呼吸系统中具有许多生物学功能。主要包括[6]：①作为呼吸系统非胆碱非肾上腺神经递质，舒张气道平滑肌，扩张气道；
②在宿主防御方面，当巨噬细胞被内毒素或T细胞激活时，产生大量NO及其他炎性介质，杀伤细菌及肿瘤细胞；
③抑制中性粒细胞聚集，减少黏附分子表达，发挥其抗炎作用；
④介导炎症细胞凋亡及促炎细胞因子的产生，调节炎症反应的方向。也有研究认为NO对气道平滑肌的抗增殖作用可能成为探索未来预防气道重构策略的重要线索[7]。2017年 欧 洲 呼 吸 协 会（European Respiratory Society，ERS）在2005年美国胸科协会（American Thoracic Society，ATS）/ERS技术标准的基础上，对呼出气中的NO测定技术进行了更新[8]。目前，呼吸水平有鼻呼出气一氧化氮（nasal NO，nNO）、肺泡一氧化氮（alveolar exhaled NO，CaNO）、FeNO 3种，与各种疾病有关。nNO主要用于过敏性鼻炎，可用来衡量治疗效果，但不能评估严重程度；
也可用于慢性鼻窦炎，但目前未被用作诊断或预后指标。CaNO是吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroids,ICS）有效性的良好预测因子，但由于缺乏标准化的测量技术[9]，很少在普通医疗机构中使用。FeNO在支气管哮喘中的应用最多，研究证实，与对照组相比，哮喘患者气道中的FeNO浓度分数升高，是近年来一种新型的无创检测技术[9]。此外，FeNO水平与炎症的存在和水平密切相关，经糖皮质激素治疗后降低[1]。但有研究表明，FeNO对其他慢性气道炎症疾病也有检测价值，其不仅可作为诊断工具，还可作为评估严重程度、监测治疗反应和控制症状的管理工具。

一、FeNO在支气管哮喘中的评估价值

支气管哮喘是较常见的慢性疾病之一，全球约有3.58亿、我国约有3 000万哮喘患者。我国成人哮喘的患病率为1.24%，且呈逐年上升趋势[10]，已成为全球哮喘病死率较高的国家之一。哮喘会导致医疗的直接和间接成本大幅增加，以及死亡风险增加和生活质量下降，特别是在难以控制的哮喘患者中[11]。哮喘主要的病理学改变是气道慢性炎症，而气道炎症水平与气道高反应性密切相关，是出现临床症状的根本原因[12]。

气道炎症的评估，特别是无创气道炎症评估方法的发展与临床应用，对于深入了解哮喘的病理生理改变和特征，指导哮喘管理，更好地控制哮喘有重要意义。而当前研究哮喘的评估体系侧重于临床和肺功能检查，通常用于诊断和描述哮喘，但不能提供准确反映潜在异质性炎症通路所需的敏感性和特异性[10]。相比之下，FeNO浓度测定简便易行，技术要求低，可作为哮喘诊断的补充工具。根据发病的免疫学机制不同及体内辅助性T（T helper,Th）2细胞因子水平的高低，哮喘被分为2型炎症和非2型炎症。2型炎症常用的生物学标志物有诱导痰和外周血EOS计数、FeNO、血清免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）和骨膜素水平等[13]。研究显示，诱导痰EOS检测识别2型炎症的准确性最高，其次为FeNO和外周血EOS，最差为血清IgE和骨膜素水平[14]。哮喘患者FeNO值与痰EOS计数、支气管活检中EOS浸润程度与支气管肺泡灌洗液 （bronchoalveolar lavage fluid，BALF）EOS计数呈正相关，其用于糖皮质激素反应性2型（T2）驱动的EOS气道炎症，在各种哮喘表型中与痰EOS相关（≥3%）[10]。在哮喘2型炎症患者气道中，iNOS通过白介素（interleukin，IL）-4和IL-13启动的信号转导及转录激活蛋白（signal transducer and activator of transcription，STAT）-6途径表达。炎症细胞如EOS和巨噬细胞也表达iNOS，导致哮喘2型炎症患者的FeNO值高于健康人。研究报道，对哮喘2型炎症患者使用抗IL-4受体链a抗体、抗IL-13抗体或抗IL-5抗体可减少嗜酸性炎症；
然而，尽管抗IL-4受体链a抗体和抗IL-13抗体降低了FeNO值，但IL-5抗体并未降低FeNO值[15]。Arnold等[10]研究表明，由于FeNO能够提高哮喘的准确诊断、检测治疗反应、优化ICS剂量和识别患者不依从性，因此其在临床中使用有效。FeNO也可在接受生物制剂治疗方面发挥作用。哮喘合并过敏性鼻炎时，FeNO值比一般哮喘更高，因此疑诊伴过敏性鼻炎的患者为哮喘时，要考虑FeNO增高的因素部分来源于鼻部[16]。目前基于FeNO水平的炎症分级，ATS推荐成人FeNO＜25 ppb为基线水平（儿童20 ppb），25～50 ppb为中度炎性状态（儿童20～35 ppb），＞50 ppb为高炎性状态（儿童＞35 ppb）[13]。重症哮喘指南推荐对于真正难治的重症哮喘，先鉴别是否为2型炎症哮喘，其标准为经过高剂量ICS或全身激素治疗后，FeNO≥20 ppb。有研究显示，对2型炎症重症哮喘的治疗，高FeNO水平患者可在抗IgE单抗等治疗中获得比低FeNO水平患者更好的治疗反应性[16]。在使用抗IL-4R单抗度普利尤单抗（dupilumab）治疗中-重度未控制哮喘的临床研究中，FeNO≥25 ppb的患者获益显著大于安慰剂治疗，且FeNO水平越高疗效越好[17]。因此，FeNO检测既可作为判断2型炎症重症哮喘的指标，也可作为选择靶向治疗的参考。

二、FeNO在COPD中的评估价值

COPD是全球三大死亡原因之一，其中90%的死亡发生在低收入和中等收入国家[13,18]。2017年，COPD导致320万人死亡，预计到2040年，每年死亡人数将达到440万，全球患病率为10.1%[19]。COPD是一项重要的公共卫生挑战，既可预防又可治疗[20]。COPD是一种异质性疾病，可分为慢性支气管炎、肺气肿和混合型或哮喘-COPD重叠（asthma-COPD overlap，ACO）等临床表型[20-21]。其特征是外周气道、肺实质和肺血管中巨噬细胞增多，激活的中性粒细胞、淋巴细胞增多，包括细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell,Tc）1、Th1细胞、Th17细胞和固有淋巴细胞（innate lymphoid cell,ILC）3。部分患者也可能有EOS、Th2或ILC2细胞的增加。这些炎症细胞连同上皮细胞和其他结构细胞一起释放多种炎症[20]。

近年来，随着模拟肺内NO气体交换动力学模型的构建，CaNO、气道壁组织NO浓度（bronchial wall NO，CawNO）、NO弥散速率（bronchial diffusivity NO，DawNO）以及气道室NO总通量（JawNO）等更多信息的获取及研究的深入，FeNO在COPD的临床应用也逐渐被重视[22]。之后Yamaji等[23]证明FeNO可作为生物标志物预测有症状的COPD患者接受ICS治疗后症状和气流受限的短期改善。FeNO作为临床上评估气道是否有炎性EOS出现的标志性产物，对诊断COPD有重要作用，并且为临床治疗药物提供重要参考依据。其可以用来滴定抗炎药物，识别有加重风险的个体。虽然CaNO是ICS有效性的良好预测因子，但很少在普通医疗机构中使用。相比之下，FeNO是一种简单、无创的评估2型气道炎症的方法。研究发现，痰或血EOS增多的COPD患者FeNO水平显著高于痰或血EOS少的患者，提示FeNO可作为判断COPD EOS性气道炎症的良好指标[24-25]。稳定期非吸烟COPD患者平均FeNO值显著高于健康人[26]，但低于哮喘患者。如果COPD患者出现高FeNO值，可能与哮喘重叠（通过IL-4/IL-13途径激活）。ACO患者经ICS治疗后，FeNO水平和诱导痰EOS计数均显著降低，第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）/用 力 肺 活 量（forced expiratory volume，FVC）比值显著增加，表明FeNO也可预测ICS在ACO患者中的疗效[27]，ICS有望改善肺功能和症状。FeNO对ACO患者可能有相当大的诊断价值，与其他哮喘诊断指标如血清总IgE相结合时，较常年吸入抗原的水平或特异性IgE对哮喘并发症的诊断率更高[27]。因此，FeNO作为重复性好、便于检测的生物指标，有助于预测ICS疗效，在ACO的鉴别诊断中有重要作用。

三、FeNO在支气管扩张中的评估价值

支气管扩张是一种复杂的慢性呼吸系统疾病，我国目前尚无大规模支气管扩张流行病学调查数据。据统计，部分COPD患者合并支气管扩张的比例高达30%[28]。其特征是经常咳嗽和劳力性呼吸困难，原因包括遗传黏液纤毛缺陷、吸入性气道损伤、免疫缺陷状态和既往的呼吸道感染[29]。Flume等[30]认为，感染造成的黏膜纤毛层损伤和气道微生物菌群的改变导致支气管上皮反复或持续的损伤，使气道易发生炎症、微生物群改变和无法清除促进疾病进程的病原微生物[30]。气道炎症可能是由细菌、病毒、真菌或分支杆菌引起，其中铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa,Pa）的感染或定植与支气管扩张病情发生发展的关系尤为密切[31]，Pa的检出以及其毒力基因（pldA,exoU）的存在，会影响支气管扩张急性加重的频率及预后（如肺功能较差、肺功能下降速度更快、病死率更高等）[32]。

支气管扩张患者症状的非特异性可能导致慢性支气管炎、哮喘或慢性咳嗽。因此，胸部X线片是鉴别慢性咳嗽、控制不良的哮喘或反复发作的下呼吸道感染症状，并将其与支气管扩张区分开来有用的初始步骤。然而胸片有局限性，诊断灵敏度为37%～87%[29]，可能无法识别支气管扩张的早期形式。此外，胸部计算机断层扫描主要表现为支气管内径与其伴行肺动脉直径比例的变化，提供了更多关于疾病分布和程度的细节，被认为是“金标准”。研究显示，高达1/3的支气管扩张患者表现出主要的嗜酸性而非嗜中性气道炎症。支气管扩张中高水平的FeNO与血液EOS增多、IL-13引起的炎症和肺功能降低有关[33]。当支气管扩张患者合并原发性纤毛运动障碍（primary ciliary dyskinesia，PCD）的临床特征时，建议行FeNO测定对PCD进行筛查，但是FeNO不能单独用作筛查试验，因为某些PCD患者将被遗漏,需与鼻黏膜活检、高速视频显微分析测定纤毛摆动频率、投射电子显微镜评估纤毛超微结构、免疫荧光检测和基因检测（例如动 力 臂 基 因DNAH5、DNAI1、DNAH11，辐 射 丝 头 端 基 因RSPH4A和RHPH9）等联合用作筛查试验[34]。

四、FeNO在慢性咳嗽中的评估价值

咳嗽是清除呼吸道分泌物、渗出物或异物的一种生理防御机制，也是常见的呼吸道症状。成人慢性咳嗽指咳嗽持续8周以上[35]，没有明显的临床和影像学证据表明存在肺部疾病的咳嗽，最常见于中年妇女。30%～50%的慢性咳嗽患者有嗜酸性气道炎症，咳嗽变应性哮喘（cough variant asthma,CVA）、EOS性支气管炎（eosinophilic bronchitis,EB）和部分过敏性鼻炎导致的上气道咳嗽综合征（upper airway cough syndrome,UACS）是其较常见的病因。其机制主要是在存在共激活因子（如上皮衍生胸腺基质淋巴细胞生成素）的树突状细胞致敏和随后刺激适应性Th2细胞后，Th2细胞产生特征性细胞因子IL-4、IL-5和IL-13。IL-5可以促进EOS存活和成熟，而IL-4和IL-13上调整合素、黏附因子P-选择素和血管黏附分子-1，参与EOS的优先内皮黏附EOS，EOS产物直接导致上皮损伤。IL-4驱动B细胞亚型转换和IgE合成，后者与主要有肥大细胞表达的高亲和力IgE受体结合。在IgE依赖性和非依赖性激活后，肥大细胞释放重要的效应介质，如组胺和类胰蛋白酶，并合成类二十烷酸白三烯和前列腺素（parental guidance,PG），然后是细胞因子和趋化因子。PGD2通过激活PGD2型受体（原Th2细胞上表达的趋化剂受体同源分子）促进T2免疫。在没有过敏的情况下，通过激活2型ILC也会发生嗜酸性气道炎症。这些细胞产生IL-5和IL-13以响应PGD2，上皮衍生的“警报素”IL-33、IL-25和胸腺基质淋巴细胞生成素被释放以响应污染物和微生物对上皮的损伤[36]，从而触发咳嗽感受器。

慢性咳嗽的气道炎症分为EOS性气道炎症和非EOS性炎症（包括中性粒细胞、肥大细胞、淋巴细胞等），前者见于CVA、EB。FeNO作为反映下气道炎症的新型生物标志物，与诱导痰中EOS比例呈正相关，近年来已逐渐应用于CVA、EB等慢性咳嗽的病因辅助诊断和治疗指导[16]。荟萃分析表明FeNO对预测慢性咳嗽患者CVA具有中等诊断价值，曲线下面积（area under curve，AUC）为0.87，诊断特异度为85%，灵敏度为72%[16]。在多数研究中发现，CVA患者FeNO水平（41～61 ppb）高于EB患者（31～35 ppb），表明两者气道炎症程度有一定差异，可能与下气道上皮受累的范围相关[37]。当CVA合并过敏性鼻炎时，FeNO水平会更高[38]。此外，慢性咳嗽常见病因中CVA、EB、变应性咳嗽对ICS治疗反应性好，统称为激素敏感性咳嗽。在不同研究中，FeNO用于诊断激素敏感性咳嗽的临界值差异从22～58 ppb不等[39]，因此FeNO值正常也不能完全排除患者对ICS或白三烯受体拮抗剂治疗有效。在慢性咳嗽中，FeNO值超过30/10亿提示嗜酸性气道炎症，FeNO是一种简单、快速的检测，不需要实验室支持，因此比诱导痰细胞分析更广泛地被采用[40]。

五、FeNO在DPB中的评估价值

DPB于20世纪60年代中期首次在日本发现，被称为进行性、最终致命性、病因不明的呼吸系统疾病。DPB是罕见的复杂遗传病，主要影响东亚人，与特异性人类白细胞抗原（human leukocyte antigen,HLA）密切相关，在日本和韩国患者中单倍型与该病的发展有关[41]。其特征是呼吸性细支气管炎和窦道支气管感染，80%以上患者患有慢性鼻窦炎，通常比下呼吸道症状早几年出现，如果不及时治疗，DPB将发展为支气管扩张、呼吸衰竭并最终死亡[42]。研究表明，日本人DPB与HLA-B54相关，韩国人DPB与HLA-A11相关，这种不均匀分布考虑可能与位于HLA-A和HLA-B位点之间的遗传易感性高度相关[42]，但其发病机制仍不明确。在组织病理学中，该病唯一的特点是累及呼吸细支气管的CD8+淋巴浆细胞性炎症和滤泡巨噬细胞在肺泡间质积聚。DPB通常与铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌等感染有关。其中铜绿假单胞菌可引起强烈的炎症反应，导致持续的气道炎症和气道结构损伤[43]。

DPB是以Th1细胞为主的气道慢性炎症性疾病，影响远端气道，主要是呼吸性细支气管和肺泡之间的过渡区[44]。其常用的辅助检查为胸部计算机断层扫描及肺功能检查。DPB易与COPD、支气管哮喘、支气管扩张等慢性气道疾病相混淆，容易在临床诊断中误诊或漏诊[42]。且DPB可与支气管扩张同时发生，或进展为晚期支气管扩张，被认为是更严重的综合征[44]。据一病例分析报道，低剂量大环内酯类药物可迅速减轻症状，改善影像学表现和肺功能，然而会导致嗜酸性气道炎症短暂恶化，使FeNO水平升高[45]。因此，FeNO浓度变化有助于在临床诊疗中与其他慢性气道疾病加以鉴别。

综上所述，FeNO浓度测定在慢性气道炎症性疾病的诊断、治疗及预后判断中具有重要作用，可以考虑通过测定患者FeNO浓度变化，以明确诊断或鉴别诊断慢性气道炎症性疾病，并有助于后期制定诊疗方案。但是，部分慢性气道疾病病因及发病机制仍不明确，尚需进一步研究以证实FeNO在此类疾病中的作用。

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