活化T细胞及相关细胞因子在结直肠癌中的研究进展

冯丹丹,黄维莉

(北华大学附属医院消化内科，吉林 吉林 132011)

结直肠癌是目前最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率分别位于全球恶性肿瘤的第3位和第2位[1]。我国结直肠癌的发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中分别居第2位和第4位，严重威胁我国居民健康[2]。结直肠癌早期缺乏典型的临床表现，多数患者在确诊时已处于进展期[3]，随着医疗水平的进步，该病的治疗取得了一定进展，但复发率较高，预后较差。结直肠癌的5年相对生存率Ⅰ期为90%，而发生远处转移的Ⅳ期仅为14%[4]。大量研究表明，结直肠癌的筛查和早诊早治可有效降低其死亡率[5]。因此，争取早期诊断、早期治疗具有重要价值。探寻结直肠癌的早期诊断标志物对患者和监控其临床发展具有重要意义。

目前结直肠癌的发生机制尚未明确。多种证据指出，免疫系统与肿瘤的发生、发展具有十分密切的关系。结直肠癌患者的淋巴细胞活化或抑制状态直接决定生存期的长短，对临床评估患者的免疫状态具有一定指导意义，并且对患者预后的评估尤为重要[6]。多种细胞因子具有直接或间接对抗肿瘤的作用。但细胞因子在发挥抗肿瘤作用的同时，也可参与多种疾病的发生。研究表明，细胞因子及其受体表达异常与结直肠癌的发生、发展密切相关[7-8]。

1.1 T淋巴细胞活化机制

细胞免疫是抗肿瘤免疫的主力。T细胞介导特异性抗肿瘤免疫，以CD8+和CD4+为表型特征。CD8+细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)和CD4+辅助性T细胞1(helper T cell 1，Th1)在肿瘤特异性免疫应答中发挥着至关重要的作用，在机体发生肿瘤或肿瘤转移的情况下起到免疫保护及抗肿瘤作用[9]。T淋巴细胞必须经过活化后才能参与机体的细胞免疫，其完全活化需依靠抗原刺激信号和共刺激信号(即CD28+等)的协同，二者缺一不可，活化后的T细胞进一步分化出特异性杀伤肿瘤细胞的CTL和分泌细胞因子的细胞[10]。研究认为，活化后的T淋巴细胞对肿瘤的发生、转移和免疫逃逸均发挥着重要的免疫监视作用，人类白细胞DR抗原( human leukocyte antigen DR，HLA-DR)+就是一种T淋巴细胞活化分子标志物。

1.2 活化T细胞与肿瘤的关系

T淋巴细胞活化异常，将导致肿瘤免疫监视作用受到抑制，且无法诱导CTL特异性杀伤肿瘤细胞，从而利于肿瘤的生长、浸润和转移[11]。Stankovic等[12]使用流式细胞术检测非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)肿瘤组织、非癌肺组织、区域淋巴结和血液中的免疫浸润，发现与远端肺组织相比，NSCLC肿瘤中具有高表达HLA-DR+的巨噬细胞。Dunne等[13]通过免疫组化检测食管组织上皮细胞和基质细胞中的HLA-DR+，结果发现：在炎症状态和早期异型增生中，HLA-DR+的表达增加，在癌症进展过程中水平保持高位；
与匹配的Barrett食管(Barrett esophagus,BE)或邻近的正常组织相比，食管腺癌(esophagus adenocarcinoma,EAC)肿瘤中的HLA-DR+表达最高；
与已知无BE病史的患者相比，HLA-DR+在有BE病史的EAC肿瘤上皮中表达较高；
在EAC肿瘤组织中，HLA-DR+在上皮细胞的表达高于基质细胞；
EAC肿瘤上皮中HLA-DR+低表达(0～49%)的患者比HLA-DR+高表达(50%～100%)的生存期明显缩短。Cox回归多元分析表明，肿瘤上皮中低HLA-DR+表达是生存率低的独立预测因子。研究表明HLA-DR+在肿瘤上皮中的表达是食管腺癌患者的独立预后标志物。

1.3 活化T细胞与结直肠癌的关系

张泉等[14]通过免疫组化和流式细胞术分别对健康对照组、结直肠腺瘤组和结直肠癌组进行T细胞亚群检测，结果发现3组中CD4+、CD4+/CD8+、CD28+、CD8+CD28+和CD8-CD28+呈递减趋势，CD8+、CD8+CD28-呈递增趋势，研究提示早期可通过T细胞亚群的变化预测结直肠疾病的发展。周颖等[15]通过检测结肠癌患者外周血中各项淋巴细胞亚群比例时发现：相比健康对照组，结肠癌组的HLA-DR+CD3+T、HLA-DR+CD8+T以及CD38+CD8+T显著上升(P<0.05)，提示在结肠癌疾病的进展中，这3种活化的T细胞可能扮演重要角色。王祥安等[16]通过观察结直肠癌患者围手术期外周血T淋巴细胞CD69、HLA-DR+的变化，结果发现：观察组术前CD69、HLA-DR+表达明显低于对照组(P<0.05)，术后CD69、HLA-DR+表达水平均较术前明显提高(P<0.05)；
HLA-DR+与淋巴结转移、远处转移、TNM分期有关(P<0.05)，与其余临床病理参数无关(P>0.05)，表明通过检测二者表达有助于结直肠癌的病情判断，可进一步指导结直肠癌免疫治疗。Dunne等[17]的研究中检测结直肠癌发展过程中不同阶段的HLA-DR+，最终发现：与腺瘤组相比，HLA-DR+在结直肠癌肿瘤组织中较低；
且与早期癌相比，晚期癌组织中的HLA-DR+较低；
HLA-DR在Ⅱ期癌-邻近组织中的表达与生存时间呈正相关。综上证明，在结直肠癌发展过程中，HLA-DR+逐渐减低，并在早期结直肠癌中显示出预后能力，再次强调该分子在抗癌免疫反应中的重要性，这些发现可能对免疫治疗干预有更广泛的意义。

2.1 细胞因子与肿瘤的关系

多种细胞因子具有直接或间接对抗肿瘤的作用，例如γ干扰素可抑制某些肿瘤细胞生长，白介素-2(interleukin-2,IL-2)和γ干扰素明显促进CTL的分化并增强其杀伤能力[18]。但是，细胞因子作为一把双刃剑，发挥抗肿瘤作用的同时，也可参与多种疾病的发生[19]。炎症反应在癌症的发展中发挥着重要作用，包括肿瘤的起始、促进、进展和转移，也会影响早期癌症的免疫监测和对癌症治疗的反应[20]。研究表明，细胞因子可作为炎症与肿瘤之间的重要调解员，在炎症、自身免疫和癌症之间发挥重要作用，细胞因子及其受体表达异常与某些肿瘤的发生、发展密切相关。多种证据表明，某些肿瘤细胞可以通过分泌IL-10抑制机体的免疫功能[21]，从而有助于肿瘤逃逸机体的免疫监视。细胞因子是一种可高度诱导的分泌性蛋白质，不仅由免疫系统细胞产生，也由内分泌和神经系统细胞产生。脊椎动物所有系统中细胞间和细胞内的通讯过程由细胞因子介导。近年来，细胞因子及其受体在生理和病理条件下在生物体内产生已变得很清楚，它们与乳腺癌转移密切相关。Méndez-García等[22]研究表明，细胞因子和生长因子是乳腺癌转移诱导的关键作用因素。这为乳腺癌的免疫治疗提供新的方向。

2.2 细胞因子与结直肠癌的关系

Yao等[23]通过研究分析发现，炎症和炎症相关细胞因子有助于溃疡性结肠炎及其相关癌症的启动和发展，例如肿瘤坏死因子-α可以在结直肠癌细胞中诱导IL-6表达，从而促进肿瘤的生成和发展。细菌入侵、炎症和炎症细胞因子被认为是溃疡性结肠炎和相关癌症启动和发展的主要促成因素，有助于炎症、炎症性增生、发育不良和癌变的发展，对其进一步探索可能有助于发现预防和治疗结肠炎相关癌症的新方法[24]。Hu等[18]通过动物实验证实，肿瘤坏死因子-α和γ干扰素可抑制结肠炎小鼠的黏膜修复，并促进肿瘤的发生。另外，Mishima等[25]通过动物实验发现，IL-10有助于维持黏膜平衡，遗传缺失IL-10或IL-10受体的小鼠会自发地发展成结肠炎，并可能进一步进展为结肠癌。

研究表明，外周血T淋巴细胞HLA-DR+表达异常，提示T细胞活化异常[26]，导致肿瘤免疫监视作用受到抑制，更利于肿瘤生长、浸润和转移。同时，细胞因子的表达水平与结直肠癌的发展、转移和预后密切相关[27]。此外，T淋巴细胞与细胞因子的关系十分密切，活化后的T细胞可分泌IL-2等细胞因子，并且IL-2可进一步促进T细胞的活化增殖。目前已有研究表明[23]，正常健康体检者和结直肠癌患者血液中活化T细胞及相关细胞因子的表达水平存在差别。所以，根据活化T细胞以及相关细胞因子在肿瘤中的异常表达，提示联合检测T细胞活化分子标志物和相关细胞因子可能成为新的结直肠癌肿瘤标记物，这对结直肠癌的早期诊断具有辅助意义，对结直肠癌的筛选、诊断、评估及预后具有指导意义，值得进一步研究。

结直肠癌是严重威胁我国居民健康的重大疾病，目前结直肠癌的早期诊断仍是消化系统探索的重要任务之一。正常情况下，机体免疫细胞识别并清除机体肿瘤细胞，但肿瘤细胞能利用其他机制抑制机体免疫系统，使机体不能正常杀伤肿瘤细胞，使肿瘤患者的生存期降低[28]。不同免疫细胞通过不同机制对肿瘤细胞进行识别和杀伤，但也会产生免疫耐受，甚至促进肿瘤发生发展；
而不同肿瘤的患者会出现不同的免疫功能异常，从而导致不同的临床结局[29]。通过免疫学技术检测结直肠癌的肿瘤标志物，有助于患者的诊断及肿瘤状态的评估，在临床中具有应用前景。通过联合检测T细胞活化分子标志物和相关细胞因子的表达水平，能反映出结直肠癌患者的免疫功能，可能为结直肠癌的早期诊断提供依据。另外，对其动态检测和评估更有助于判断病情、预测预后，关于活化T细胞及相关细胞因子与结直肠癌疾病发生的联系和规律，需要进一步去研究及探索。未来其可能在肿瘤的治疗上提供新的方向，甚至对肿瘤的免疫治疗产生突破[30]。

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