运用Logistic,回归联合ROC曲线评估miR-19b-3p对抑郁症疗效的预测价值

蒋宏云，周晋波，刘 然

(四川省内江市第二人民医院精神科，四川 内江 641100)

抑郁症是最常见的一种心理性疾病，以持续性心情低落、兴趣减退为典型特征的精神障碍，其具有较高的发病率，截止至2019年，我国抑郁障碍终身患病率为6.8%[1]。据2017年WHO有关全球疾病负担统计显示，抑郁障碍的伤残调整生命年(从发病到死亡所损失的全部健康寿命)上升至第11位，且其可能成为仅次于心血管疾病的第二大疾病负担源，给个体、家庭和社会带来严重经济负担[2]。抑郁症患者往往伴随很高的自杀风险，有10%～15%患者死于自杀，抑郁症导致的自杀是影响家庭及社会安定的重要因素之一[3]。目前，抑郁症治疗方式以药物治疗为主，常用的抗抑郁药物能较好改善患者病情，治愈率较高，但仍有部分患者预后较差，且复发率较高[4]。鉴于此，明确影响抑郁症患者预后不良的危险因素有助于该病的治疗。现如今，临床上缺乏有效的预测抑郁症患者预后的生物指标，因此研究抑郁症患者血清指标对该病的预测显得尤为重要。研究表明微小RNA(microRNA，miRNA)在抑郁症患者脑组织、外周血中均存在异常表达[5]。miR-19b-3p是miRNA家族中的一员，其在正常人的外周血中表达较低，可稳定存在人体血清中，且有研究显示其能调节神经细胞迁移[6]。现有研究显示，miR-19b-3p水平变化与生活压力关系密切，可增加精神障碍的患病风险[7]。Chen等[8]研究显示，miR-19b-3p是区分双相抑郁症和单相抑郁症的生物标志物。而Yoshino等[9]研究发现，抑郁症患者背外侧前额叶皮层突触中miR-19b-3p的表达呈明显上调趋势，可能参与了抑郁症的发生与发展。但目前国内尚无关于血清miR-19b-3p水平对抑郁症患者预后影响的研究报道，本研究以抑郁症患者为研究对象，探讨血清miR-19b-3p在此类患者治疗前后差异性表达及其与预后相关性。

1.1一般资料 选取2019年1月—2020年6月本院收治的抑郁症患者112例为研究对象(病例组)，另选取同期于本院进行体检的健康志愿者60例作为对照组。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。纳入标准：①病例组均符合美国精神障碍诊断与统计手册第5版对抑郁症的诊断标准[10]；
②年龄≥18岁；
③未合并其他类型精神疾病；
④有基本的沟通交流能力；
⑤均知情同意。排除标准：①合并有严重心脑血管疾病或糖尿病；
②近期服用过免疫抑制剂；
③合并严重器质性病变；
④伴有恶性肿瘤者；
⑤伴有严重躯体疾病；
⑥合并有感染性疾病者。

本研究经过医院伦理委员会批准。

表1 2组一般资料比较Table 1 Comparison of general data between two groups

1.2方法

1.2.2血清miR-19b-3p水平检测 采用实时荧光定量聚合酶链式反应(polymerase chain reaction，PCR)法检测血清中miR-19b-3p表达水平，病例组在治疗前及治疗后取患者空腹外周静脉血4 mL，对照组于入院体检时取空腹外周静脉血4 mL，将获取的血液样品放入离心机，以3 500 r/min离心10 min，离心半径10 cm，获得血清，向血清样本中加入细胞裂解液，采用Trizol试剂提取样本中的总RNA，将获得总RNA经Agilent Bioanalyzer 2100电泳质检合格后在进行逆转录操作。采用逆转录试剂盒将总RNA逆转为模板单链cDNA，采用rt-PCR法检测miR-19b-3p相对表达量，PCR反应条件为：共40个循环，94 ℃变性3 min，退火后是55～59 ℃复性30 s，72 ℃延伸1 min。以U6为内参，其中miR-19b-3p逆转录正向序列：F5′-GACACTTAGCGATGAATTCAGAATA-3′，反向序列：R5′-GATGCTGCCTTAGCATGACCTAGG-A-3′，U6引物正向序列：F5′-TGACTAGCAGC-AGAGGATAATATCG-3′，反向序列：R5′-ACGTGGCGCATCATAGTACTTAGGC-3′。以2-△△Ct表示miR-19b-3p相对表达量。

1.2.3病例组临床疗效评估 在治疗结束后对病例组进行临床疗效评估，评估标准[11]：参考汉密尔顿——抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)评分，共包括24项问题，多数项目采用0～4分的5级评分法，少数项目采用0～2分的3级评分法，以HAMD评分减分率判定临床疗效，显效：HAMD评分减分率>75%；
有效：HAMD评分减分率在25%～75%；
无效:HAMD评分减分率<25%，总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.2.4分组 根据治疗后临床疗效分为预后良好组和预后不良组，其中临床疗效显效、有效的患者纳入预后良好组(79例)，将治疗无效的患者纳入预后不良组(33例)[12]。

1.2.5资料收集 收集可能影响抑郁症患者预后不良的相关因素，包括性别、年龄、抑郁症家族史、治疗依从性差、家庭社会支持情况[采用家庭支持量表(Family Support Scale,PSS-Fa)和社会支持评定量表(Social Support Rating Scale，SSRS)评估[13]]、体重指数(body mass index，BMI)、总病程、发作次数、婚姻状况、与邻里关系(采用自拟一般情况调查表进行调查)、伴有精神病症状、血清miR-19b-3p(治疗前后)水平、居住地、运动情况(采用自拟一般情况调查表进行调查，经常、不经常)、重大生活事件、受教育情况。

1.3观察指标 ①比较病对照组与病例组(治疗前)血清miR-19b-3p表达水平；
②病例组治疗前后血清miR-19b-3p表达水平比较；
③单因素分析可能影响抑郁症患者预后不良的相关因素；
④Logistic回归分析明确影响抑郁症患者预后不良的危险因素；
⑤绘制受试者工作特征(receiver operating characteristical，ROC)曲线评价血清miR-19b-3p水平对抑郁症患者预后的评估价值。

1.4统计学方法 应用SPSS 26.0统计软件分析数据。计数资料比较采用χ2检验；
计量资料比较采用独立样本t检验和配对t检验；
抑郁症患者预后不良的危险因素分析采用多因素Logistic回归分析。预测价值分析采用ROC曲线。P<0.05为差异有统计学意义。

2.1血清miR-19b-3p水平 治疗前，病例组血清miR-19b-3p水平高于对照组(P<0.05)，治疗后，病例组血清miR-19b-3p水平为低于治疗前(P<0.05)。见表2。

表2 血清miR-19b-3p水平Table 2 Serum miR-19b-3p levels

2.2单因素分析影响抑郁症患者预后不良的相关因素 预后不良组性别、年龄、BMI、总病程、婚姻状况、居住地、运动情况、受教育情况与预后良好组比较差异无统计学意义(P>0.05)。预后良好组抑郁症家族史(阳性)、治疗依从性差、家庭社会支持情况差、与邻里关系差、重大生活事件占比，发作次数、治疗前后血清miR-19b-3p水平均高于预后良好组，治疗猴的血清miR-19b-3p水平高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 单因素分析影响抑郁症患者预后不良的相关因素Table 3 Univariate analysis of related factors for poor prognosis in patients with depression

2.3Logistic回归分析影响抑郁症患者预后不良的危险因素 将抑郁症患者预后情况作为因变量(预后良好=0，预后不良=1)，将单因素分析有意义的因素：抑郁症家族史、治疗依从性差、家庭社会支持情况、发作次数、与邻里关系、伴有精神病症状、miR-19b-3p、重大生活事件作为自变量进行Logistic回归分析，赋值见表4。经Logistic回归分析显示治疗依从性差、家庭社会支持情况差、伴有精神病症状、miR-19b-3p水平(治疗前后)、重大生活事件均是影响抑郁症患者预后不良的危险因素(P<0.05)。见表5。

表4 Logistic回归分析法赋值Table 4 Logistic regression analysis assignments

表5 Logistic回归分析影响抑郁症患者预后不良的危险因素Table 5 Logistic regression analysis of risk factors for poor prognosis in patients with depression

2.4血清miR-19b-3p水平对抑郁症患者预后不良的预测价值 ROC曲线分析显示，治疗前血清miR-19b-3p水平预测抑郁症患者预后不良的曲线下面积(area under curve，AUC)、敏感度、特异度、最佳截断点分别为0.739、78.56%、64.28%、11.25。见图1A。治疗后血清miR-19b-3p水平预测抑郁症患者预后不良的AUC、敏感度、特异度、最佳截断点分别为0.756、80.75%、60.15%、7.14。见图1B，表6。

图1 不同时间点血清miR-19b-3p水平对抑郁症患者预后价值评估ROC曲线图A.治疗前血清miR-19b-3p水平对抑郁症患者预后价值评估ROC曲线图;B.治疗后血清miR-19b-3p水平对抑郁症患者预后价值评估ROC曲线图Figure 1 ROC curve of the prognostic value of serum miR-19b-3p levels at different time points in patients with depression

表6 不同时间点血清miR-19b-3p水平对抑郁症患者预后的预测价值Table 6 Predictive value of serum miR-19b-3p levels at different time points for prognosis in patients with depression

抑郁症是常见的精神障碍之一，近年来，随着社会经济快速发展，生活压力的升高，不同年龄群体之间思想观念的冲击，促使抑郁症发病率不断提升，且呈年轻化发展趋势[14]。目前，临床上关于抑郁症发病机制尚不明确，通过现有研究发现抑郁症患者体内存在相应脑区神经元功能异常及氧化应激失衡等证据，怀疑抑郁症发生可能与神经分化异常、线粒体功能障碍及免疫功能紊乱等有关[15]。药物治疗是治疗抑郁症首先方式，尤其是对中度及以上的患者而言，现有抗抑郁药物能有效改善患者临床症状，提高临床治愈率及患者生存质量，预防复发，但仍有部分患者临床症状改善效果不明显，预后差[16]。因此，明确影响抑郁症患者预后不良的危险因素，有助于改善患者预后，提高治愈率，已成为医护工作者追求的目标。

miRNA是一类由18～22个核苷酸构成的单链非编码蛋白质RNA，其被证实参与多种疾病的发生及发展[17]。据报道，miRNA在脑组织中大量表达，在中枢神经系统发育和神经元分化过程中扮演者重要角色，其通过参与调控神经干细胞增殖分化、神经递质释放、神经可塑性的形成等影响神经系统发育及相关疾病发展[18]。相关研究显示已有多种miRNA参与了抑郁症的发病与进展过程，如miR-34a[19]、miR-323a[20]、miR-326[21]等。Wang等[22]研究显示miR-19b-3p沉默能显著能加小鼠海马神经祖细胞的增殖，调节神经元分化。刘涛等[21]研究显示miR-19b-3p能调节巨噬细胞氧化应激机制。本研究主要分析miR-19b-3p在抑郁症患者治疗前后的表达差异性及其与预后的关系。miR-19b-3p首先对比了治疗前病例组与对照组血清miR-19b-3p水平，结果显示病例组血清miR-19b-3p水平高于对照组。同时病例组在治疗后血清miR-19b-3p水平为低于治疗前，提示血清miR-19b-3p可能参与了抑郁症的发生及发展，可用于评估抑郁症患者的临床疗效。分析其原因可能是因为血清miR-19b-3p能调控海马神经细胞增殖及神经元分化，且能有效调节巨噬细胞氧化应激有关，相关研究有待进一步研究。

本研究结果还显示预后良好组抑郁症家族史(阳性)、治疗依从性差、家庭社会支持情况差、与邻里关系差、重大生活事件占比，发作次数、治疗前后血清miR-19b-3p水平高于预后良好组。提示上述因素可能是影响抑郁症患者预后不良的相关因素。为进一步确定影响抑郁症患者预后不良的危险因素，本研究对单因素有统计学意义的因素进行Logistic回归分析，结果显示治疗依从性差、家庭社会支持情况差、伴有精神病症状、miR-19b-3p(治疗前后)、重大生活事件均是影响抑郁症患者预后不良的危险因素。暗示了治疗依从性差、家庭社会支持情况差、伴有精神病症状、miR-19b-3p(治疗前后)、重大生活事件与抑郁症患者预后不良的关系密切。提示影响抑郁症患者预后不良的危险因素较多，其中治疗依从性差会导致抑郁症反复发作，加重疾病程度，不利于预后；
而家庭社会支持情况差与重大生活事件易导致患者心理负担过重，情绪不佳，这是诱发抑郁症发生及产生治疗抗拒的主要诱因之一，亦是导致患者反复发作的主要原因，从而不利于患者预后；
伴有精神病症状的患者会加重病情，使得患者治疗依从性差，导致治疗效果差，进而影响预后；
氧化应激与神经细胞的的增殖分化与抑郁症的发生与发展关系密切，是影响抑郁症患者预后的关键因素，而miR-19b-3p可能是通过影响患者机体内在海马神经细胞的增殖分化或氧化反应影响患者病情，进而影响患者预后。上述结果揭示了抑郁症患者预后受多种因素的影响，但本研究的重点在于观察血清miR-19b-3p水平对抑郁症患者预后的影响，故本研究对此类患者治疗前后的水平进行ROC，观察其对该类患者预后的评估价值。结果还显示治疗前血清miR-19b-3p水平预测抑郁症患者预后不良的AUC、敏感度、特异度、最佳截断点分别为0.739、78.56%、64.28%、11.25。治疗后血清miR-19b-3p水平预测抑郁症患者预后不良的AUC、敏感度、特异度、最佳截断点分别为0.756、80.75%、60.15%、7.14。再次暗示了miR-19b-3p水平异常表达与抑郁症的患者预后不良关系密切，血清miR-19b-3p水平可用于预测抑郁症患者的预后。分析原因可能在于miR-19b-3p与氧化应激反应有关，能反映氧化应激的损伤程度，而氧化应激反应有参与抑郁症的发生发展。另外miR-19b-3p能调节海马神经祖细胞的增殖，参与神经元分化，神经分化情况与抑郁症的发生相关。因此，miR-19b-3p是否是通过影响患者氧化应激反应与神经细胞的增殖与分化来影响抑郁症的发生与发展的仍需进一步进行基础研究来发掘。

综上所述，血清miR-19b-3p在抑郁症患者体内呈异常高表达，与此类患者预后有一定的关系，在一定程度上可作为抑郁症患者预后的有效预测指标。本研究亦存在一定的不足，首先样本量少，未对血清miR-19b-3p影响抑郁症患者预后的机制进行研究，在今后的研究中可通过进行多中心研究扩大样本量，同时可通过一系列基础研究，观察miR-19b-3p影响抑郁症患者预后机制。其次，本研究中运动情况、邻里关系是通过本院自拟一般情况调查表进行调查获得，内容可能存在偏倚。

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