真实世界研究在医疗器械全生命周期中的应用

王丰

深圳市市场监督管理局许可审查中心 （广东深圳 518000）

真实世界研究（real world study，RWS）是指在接近实际应用的临床环境中，将收集的真实世界数据（real world data，RWD）转化成适用的有效真实世界证据（real world evidence，RWE）的过程[1]。RWS 的研究过程接近临床实践的过程，可以用于医疗器械安全性、有效性、经济性等方面的评价，为医疗器械科学审评提供证据。目前，RWE 的应用已成为研究热点，监管部门正探索引入RWE 用于支持医疗器械注册上市等监管决策的制定，并将其作为医疗器械创新发展的改革举措之一。

RWS 是在设定的临床研究目的下，建立起科学严谨的研究方案，规范收集真实世界环境下研究对象的健康数据，通过汇总分析、数据清理等手段，最终获得医疗器械的使用情况及潜在的风险－收益临床证据的研究过程。

RWD 源于日常与患者健康状况相关的诊疗及保健过程。我国RWD 的来源主要包括卫生信息数据、医保支付数据、疾病登记数据、公共卫生监测（如不良事件监测、死亡信息登记、院外健康监测）数据等[2]。在大数据信息时代，RWD 还可来自移动设备的个人健康监测数据。此外，医疗器械生产、销售、运输、存储、安装、使用、维护、召回、处置等过程中产生的数据（如验收报告、维修报告、使用者反馈、使用环境、校准记录、运行日志、影像原始数据等）[2]，均可以作为RWD 的来源。RWD 需经过适用性评价与数据整理的过程，才能用于RWS。RWD 的适用性评价可分为两步：第一步为RWD 源数据的初步适用性评价，主要从可及性、伦理合规、地域代表性、关键变量完整性、样本量和源数据活动状态的维度进行分析；
第二步为经整理数据的适用性评价，主要依据数据的相关性、可靠性，其中相关性评价的目的在于评价数据是否可以充分回答与研究目的相关的临床问题，可靠性评价则主要从数据采集的完整性、准确性、质量控制以及质量保证几个方面进行。

RWE 是通过对RWD 进行恰当和充分的分析所获得的关于医疗器械使用情况和潜在风险－收益的临床证据[2]。

综上所述，RWE 是基于对大量RWD 的充分分析获得的，而RWS 则是应用RWD 产生RWE 的过程（见图1）。

图1 应用RWD 产生RWE 的过程（RWS）

根据新版《医疗器械注册与备案管理办法》[3]的相关规定，医疗器械的全生命周期可分为研发、生产、流通与使用4 个阶段。基于医疗器械全生命周期的研究分为研发立项、市场准入与经济评估、临床评价、注册监管、上市后变更及不良事件监测等。目前，RWS 在医疗器械全生命周期中发挥着重要作用。

2.1 研发立项

RWD 有助于识别临床研究目标人群，选择适宜的临床研究终点、替代终点和生物标志物，优化临床研究设计，协助设定临床试验的受试者纳、排标准。RWE 有助于研究者认识疾病负担与临床需求，支持医疗器械研发策略的制定；
同时，RWE还可作为单臂临床试验的外部历史对照，采用实效性随机对照试验支持医疗器械注册上市。由此可见，RWS 不仅有助于选题立项，还可以优化研发策略、降低研发成本、缩短研发周期、提高研发成功率。

2.2 市场准入与经济评估

RWS 支持医疗器械循证准入的方式为：充分利用医院电子病历数据库、注册登记研究、医保支付数据库、电子健康档案（electronic health records，EHR）数据库等RWD 库源，筛选高质量、可适用的RWE，为市场准入与医保谈判提供依据。RWS支持医疗器械经济评估的方式为：通过收集文献资料、卫生经济学专家和临床医师访谈、医疗大数据、不良反应以及与医疗器械的治疗成本、健康效用相关的数据，通过成本－效用分析等方法，评价不同医疗器械上市后的卫生经济学，进而为医院集采、市场循证准入、甄选更优惠品种及降低患者用械成本等提供客观证据。

2.3 临床评价

医疗器械临床评价可分为临床试验与同品种比对。RWS 可作为传统随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）的替代和补充，有助于解决罕见病和重大疾病、应急公共卫生事件等常规RCT难以实施或需要昂贵的时间成本或易引发伦理争议的问题[4]。RWE 可被用于覆盖上市前研究及上市后再评价等环节，支持医疗器械监管决策。如为罕见病或重大卫生事件的器械附条件上市后继续补充安全性、有效性相关的证据；
为已获批产品的变更提供依据，包括增加或修改预期用途、改变使用方法、增加适用人群、增加实效比较研究的结果、增加安全性信息等，有助于企业对产品进行二次开发；
可作为医疗器械上市后支持监管决策的部分证据。

2.4 注册监管

RWS 有助于加快国外医疗器械在我国获批上市，如通过使用在海南博鳌乐城先行区收集的RWE 进行人种差异评价，同时可将该RWE 用于注册申请[5]。在美国，RWS 已被国家认可支持罕见病医疗器械的研发与审批[6]，研究机构可利用大数据筛查临床漏诊、误诊的潜在患者，通过基因组学、公共基因库信息及相关临床资料等精准定位目标人群，加速罕见病或特定人群的筛查诊断。

2.5 上市后变更与不良事件监测

RWE 支持产品说明书中预期用途、适用人群、适应证、禁忌证等信息的修改。企业可利用真实世界安全性数据支持医疗器械扩充适应证、新增预期用途的审批；
收集RWE 对高风险植入医疗器械开展上市后长期的风险评估，评价上市后医疗器械的安全性，有助于对患者进行慢性病管理。

3.1 加强注册与上市后监管

RWS 可加速进口医疗器械产品国内注册、应急审批与罕见病等器械附条件批准上市，RWE 已被允许用于支持医疗器械注册上市、上市后变更等监管决策的制定。

瞿佳等[7]在海南博鳌医院开展了为期1 个月的前瞻性、单臂、观察性RWE 研究，用于评价国外已上市产品3D OCT 眼科飞秒激光治疗机（型号：CATALYS ）在中国境内辅助白内障手术的性能。该研究结果验证了CATALYS 治疗机在国内临床诊疗中的安全性及有效性，可作为RWE 用于产品注册申报。同样是国外已上市产品——青光眼引流管，作为国内首个利用RWD 获批的进口产品[8]，表明RWD 可作为注册获批的科学证据。在应对新型冠状病毒疫情方面，新型冠状病毒检测试剂等防疫器械通过应急通道附条件上市，国家药监局允许其上市后继续收集RWE，作为上市后临床评价数据的有力补充，加强其上市后的监管[9]。

3.2 支持临床评价

RWS 可用于附条件上市后临床评价。如美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）在批准肿瘤伴随诊断产品ARACAnalysis CDx附条件上市后，持续地监测与评估变异分类是否与用药效果一致；
FDA 在批准病原体耐药检测试剂HIV 耐药检测试剂盒Sentosa SQ HIV-1 Genotyping Assay 上市后，利用艾滋病耐药数据库等继续收集其耐药性数据与临床有效性证据[10]。

RWE 一般作为传统RCT 的临床补充证据。如研究临床真实环境中孕妇妊娠期盆底肌训练（pelvic floor muscle training，PFMT）的实施情况，评价自发性PFMT 对孕妇肛提肌形态的影响，研究数据可作为RCT 的进一步补充[11]。

监管部门鼓励RWS对临床评价方法进行创新。如国家药监局医疗器械技术审评中心建议对影像诊断软件进行多阅片者多病例（multi-reader multicase，MRMC）研究设计[12]，从上市前临床试验的角度出发，对深度学习辅助医疗器械软件进行确认，充分评价该软件在真实使用场景和使用对象中的差异性。该研究利用深度学习、人工智能等技术，针对不同资历的医师和不同阅片模式进行了确证性临床试验。

3.3 指导用械安全

饶兰等[13]采用美国FDA 的MAUDE 数据库，针对2008—2018 年11 年间达芬奇手术机器人手术系统发生的不良事件进行分类分析及全面的安全性与有效性评估。曹立娟等[14]采用真实世界回顾性病例对照研究，分析2016 年9 月至2019 年4 月间的住院气管插管危重症患者的诊疗信息，评价两组不同预氧合方式的疗效及其安全性。张涛等[15]收集222 例运用人工智能影像系统分析肺部结节影像并进行肺结节诊断的患者的诊疗信息，比较真实世界中人工智能影像系统分析结果与术后病理诊断结果的符合情况，结果证明该系统的评估结果可信度仍较低。

3.4 推动精准治疗与罕见病产品研发

两款由FDA批准的囊性纤维化跨膜转导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）检测产品[10]在未开展临床有效性验证试验的情况下，研究者利用CFTR2 公共数据库确定其变异致病性，并通过数据库计算出该产品的诊断灵敏度和特异度，最终利用RWD 作为临床有效性证据从而获批上市。此外，CFTR2 研究者通过收集囊性纤维化患者的基因型和表型数据，确定了127 个明确致病位点，而这些突变位点的致病性均可在CFTR2 公共数据库查询，有助于多位点检测产品的研发[10]。

此外，RWS 可支持罕见病与新生儿相关医疗器械的研发。如FDA 利用生物样本库和医疗记录对某新生儿罕见病筛查产品进行有效性评价，并通过比较观察性研究与真实世界医疗记录随访的临床结果，评价该产品的诊断灵敏度和特异度[10]。针对新生儿筛查产品，FDA 于2017 年批准了SEEKER系统，用于4 种溶酶体贮积症新生儿的筛查，并通过在真实世界中开展干预性研究评价该系统的有效性，同时还收集了该系统在真实世界场景应用的鲁棒性及4 种疾病的发病率[10]。

3.5 评价医疗器械的卫生经济性

RWE 可用于开展医疗器械的一致性评价和作为带量采购的依据，医疗机构管理者与临床医务人员可根据RWE 做出适用于本院情况的器械准入、产品遴选和使用决策等[16]。费晓璐等[17]利用医院数据库展开RWS，回顾性分析2017年1月至2020年10 月某三甲医院的医用耗材（如中心静脉输注工具）使用情况以及对应患者的治疗信息，针对经济性指标（住院日、总费用）和临床效果指标（是否发生由导管产生的院内感染）进行混杂因素的相关性分析，为医院医疗耗材的管理与医保支付制度的改革决策提供了依据。彭伟莲等[18]采用RWS 方法，回顾性分析2018 年1 月至2019 年12 月某三甲医院进行冠状动脉药物涂层支架置入术患者的相关资料，比较了3 种国产支架与1 种进口支架在临床应用中的安全性、有效性、经济性指标，建议医院在该类产品品种的遴选与院内管理中，提高国产支架的份额，以降低冠状动脉药物涂层支架费用的支出，减轻患者的经济负担。

RWS 目前面临着重大的发展机遇。国内政策大力支持药械产品的RWS。如广东省启动电生理适宜技术RWS 项目，助力其在妇科和男科等疾病治疗中的应用；
北京举行“社区慢性病健康管理RWS”项目，鼓励医院大力开展针对院外社区老年人的慢性病管理[19]；
我国认可乐城模式，国家出台政策推动药械RWS[20]；
在大湾区特定的医疗机构开展“港澳药械通”试点工作，为少量临床急需进口器械开辟了在国内进行RWS 的快速通道[21]；
在广东省药监局的指导下，暨南大学正式成立粤港澳大湾区药品医疗器械真实世界研究院[22]。此外，RWS 的发展还得益于医疗系统及基因组学等数据源/库的不断丰富，人工智能与大数据的研究技术日臻成熟。目前，国家大力推广医疗器械唯一标识（unique device identification，UDI）在医疗器械全生命周期管理中的应用，使医疗器械上市后收集的RWD 更具可追溯性；
慢性病健康管理以及可穿戴设备的广泛应用为RWD提供了长期而稳定的数据来源。

目前，相较于 RCT 数据，RWD 的获得缺乏严谨性与可靠性，面临着更多的挑战。如日常诊疗/健康数据的记录、采集、 存储等过程普遍缺乏严格的质量控制，导致数据与关键变量缺失、数据标准和数据模型不统一、整合和交换困难等问题[1]，从而影响后续的数据整理和应用、数据的可追溯性等。RWS 存在多样性、设计的复杂性、分析方法的高要求和对结果解释的不确定性，使得RWD 难以被有效使用。规范RWD，制定有效的方法学，有助于继续探索将RWE 作为医疗器械注册审批证据，加强对医疗器械全生命周期监管决策的制定等。

RWS 是通过科学的设计将收集到的真实数据进行统计分析得到RWE 的过程，具有以下优势：一方面可通过RWE 优化医疗器械的临床使用，使患者更多获益；
另一方面有助于政府评价医疗卫生干预措施的成本与效果，参与医疗器械的上市审批等[23]。此外，生产企业也可通过RWS 对自身产品进行多元化的设计开发，从而研发出更安全、更有效、更经济的新产品。

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