寒喘祖帕颗粒配合常规疗法对异常黏液质性哮喘患者咳嗽症状、肺功能及血清SP、ECP、NT-3的影响∗

王道玲

国药集团新疆制药有限公司，新疆 乌鲁木齐 830032

异常黏液质性哮喘是一种寒性哮喘疾病，其发生机制可能与气道正常物质代谢异常有关，导致异常体液渗透至间隙，从而刺激气道，引发气道痉挛［1-2］。同时，相关研究认为，气道反应性炎症、气道重塑及神经-受体机制可能共同参与其发生、发展［3-5］。目前临床针对异常黏液质性哮喘患者主要采用吸入糖皮质激素、吸氧等西医对症治疗方法，但部分患者气道炎症反应改善不甚理想。近年来，中西医结合治疗模式在哮喘治疗过程中广受青睐。中医认为，痰、瘀、寒是异常黏液质性哮喘的主要病机［6］，治疗应以温肺化痰、平喘止咳为主。寒喘祖帕颗粒是在维吾尔医学经典医著《如意处方》中寒喘祖帕散基础上加减，经现代工艺生产的现代复方制剂，具有镇咳化痰、温肺止咳的功效，现已广泛用于呼吸道疾病，但其对异常黏液质性哮喘患者气道炎症反应的影响鲜有报道。基于此，本研究初次采用寒喘祖帕颗粒配合常规疗法治疗异常黏液质性哮喘患者，观察其对咳嗽症状、肺功能及血清P物质（Substance P，SP）、嗜酸粒细胞阳离子蛋白（eosinophil cationic protein，ECP）、神经营养素3（neurotrophin-3，NT-3）的影响。现报道如下：

1.1 临床资料选取乌鲁木齐市第一人民医院2017年3月至2019年3月异常黏液质性哮喘患者106例，按照随机数字表法分组，将符合标准患者按照1∶1分配，每位患者赋予1位随机数，其中1～53号者为观察组，54～106号者为对照组。观察组中男28例，女25例；
平均年龄（43.59±6.23）岁；
体质指数（20.14±2.01）kg/m2；
腰臀比（1.23±0.42）；
病程（8.35±1.29）年；
有吸烟史35例，有饮酒史27例；
病情分级：轻度24例，重度29例。观察组中男31例，女22例；
平均年龄（44.38±5.45）岁；
体质指数（19.87±2.16）kg/m2；
腰臀比（1.30±0.35）；
病程（7.94±1.50）年；
有吸烟史39例，有饮酒史30例；
病情分级：轻度21例，重度32例。两组基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准纳入：1）符合西医诊断标准［7］且属中医风寒袭肺型哮喘［8］者；
2）经医院医学伦理委员会批准（批准文号：201700112），且签署知情同意书。

1.3 排除标准排除：1）既往有糖皮质激素等药物过敏史者；
2）合并肝肾等重要脏器器质性病变者；
3）近4周内接受全身激素类及类似白三烯受体拮抗剂用药者；
4）处于孕期、产褥期或哺乳期等特殊时期女性；
5）严重上呼吸道感染、肺炎、结核或其他原因所致慢性咳嗽者；
6）气管异物、鼻后滴综合征等所致支气管症状者；
7）合并慢性消耗性疾病、内分泌、遗传代谢性疾病及长期或重症营养不良者；
8）精神行为异常者。

1.4 治疗方法对照组采用常规疗法，即根据病情程度予以控制感染、吸氧、化痰、镇咳、营养支持等基础治疗，同时予以吸入用布地奈德混悬液（AstraZeneca Pty Ltd，批准文号：H20140475，规格：2 mL∶1 mg），每次200 μg，每日1次。观察组在对照组基础上口服寒喘祖帕颗粒［新疆银朵兰维药股份有限公司，国药准字Z20113053，规格：10 g/袋（无蔗糖）］，每次12 g，每日2次。两组均持续治疗8周。

1.5 观察指标

1.5.1 临床疗效临床控制：哮喘症状完全缓解，或虽偶有轻度发作，但无需用药便可减轻，第1秒呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）或呼气峰流速（peak expiratory flow rate，PEF）达到预计值80.0%及以上，或FEV1（PEF）增加量＞35.0%。显效：哮喘症状显著缓解，FEV1或PEF达到预计值的60.0%～79.0%，或25.0%≤FEV1（PEF）增加量≤35.0%，但仍需应用糖皮质激素或支气管扩张剂。有效：哮喘症状有所控制，15.0%≤FEV1（PEF）增加量＜25.0%，但仍需应用糖皮质激素或（和）支气管扩张剂。无效：未达到上述标准。

1.5.2 症状改善情况比较两组症状消失时间，包括气短、胸闷、咯痰、喘息、哮鸣音。

1.5.3 咳嗽症状积分采用4级评分法评估比较两组咳嗽症状积分，包括日间咳嗽、夜间咳嗽，其中日间咳嗽：无咳嗽为0分；
偶有短暂咳嗽为1分；
频繁咳嗽，轻度影响日常活动为2分；
频繁咳嗽，严重影响日常活动为3分。夜间咳嗽：无咳嗽为0分；
偶有夜间咳嗽或入睡时短暂咳嗽为1分。咳嗽对夜间睡眠造成轻度影响为2分；
咳嗽对夜间睡眠造成严重影响为3分。咳嗽症状总积分为0～6分，得分与咳嗽症状呈正相关。

1.5.4 肺功能治疗前后采用肺功能检测仪（北京中西远大科技有限公司，型号：M9W-PIKO-6）检测两组肺功能［用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、FEV1、FEV1/FVC、PEF］。

1.5.5 气道炎症反应取患者空腹静脉血6 mL，离心半径：10 cm，2500 r/min离心15 min，分离取血清，置于-70 ℃低温保存。采用酶标仪以双抗体夹心酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清SP、ECP、NT-3水平，仪器购自华泰和合（北京）商贸有限公司，试剂盒购自上海将来实业股份有限公司，严格按照仪器、试剂盒说明书操作。

1.5.6 T淋巴细胞亚群取患者空腹静脉血6 mL，采用流式细胞仪检测CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平，仪器购自赛雷纳（中国）医疗科技有限公司，严格按照仪器说明书操作。

1.5.7 不良反应统计两组不良反应（咽喉不适/疼痛、胃肠胀气、声音嘶哑/沙哑、恶心呕吐）发生率。

1.6 统计学方法采用SPSS 22.0统计学软件处理数据，计数资料以例数描述，计量资料采取Bartlett方差齐性检验与Kolmogorov-Smirnov正态性检验，均确认具备方差齐性且近似服从正态布，以±s描述。P＜0.05为差异有统计学意义。

2.1 临床疗效观察组临床控制22例，显效20例，有效8例，无效3例，总有效率为94.34%（50/53）；
对照组临床控制16例，显效18例，有效9例，无效10例，总有效率为81.13%（43/53）。两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 症状改善情况观察组气短、胸闷、咯痰、喘息、哮鸣音消失时间短于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组症状消失时间比较（±s） d

表1 两组症状消失时间比较（±s） d

2.3 咳嗽症状积分治疗前，两组日间咳嗽积分、夜间咳嗽积分、总积分相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；
治疗4、8周后两组日间咳嗽积分、夜间咳嗽积分、总积分低于治疗前，观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后咳嗽症状积分比较（±s） 分

表2 两组治疗前后咳嗽症状积分比较（±s） 分

注：a表示与同组治疗前相比，P＜0.05

2.4 肺功能两组治疗前FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；
两组治疗4、8周后FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF高于治疗前，观察组高于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后肺功能比较（±s）

表3 两组治疗前后肺功能比较（±s）

注：a表示与同组治疗前相比，P＜0.05

2.5 气道炎症反应治疗前两组血清SP、ECP、NT-3水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；
治疗4、8周后两组血清SP、ECP、NT-3水平低于治疗前，观察组低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后气道炎症反应比较（±s）

表4 两组治疗前后气道炎症反应比较（±s）

注：a表示与同组治疗前相比，P＜0.05

2.6 T淋巴细胞亚群两组治疗前CD3+、CD4+、CD4+/CD8+相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；
两组治疗4、8周后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于治疗前，观察组高于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 两组治疗前后T淋巴细胞亚群水平比较（±s）

表5 两组治疗前后T淋巴细胞亚群水平比较（±s）

注：a表示与同组治疗前相比，P＜0.05

2.7 不良反应观察组发生不良反应5例，其中咽喉不适/疼痛1例，胃肠胀气2例，声音嘶哑/沙哑1例，恶心呕吐1例，不良反应发生率为9.4%（5/53）；
对照组发生不良反应3例，其中咽喉不适/疼痛2例，恶心呕吐1例，不良反应发生率为5.66%（3/53）。不良反应发生率两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

相关研究指出，异常黏液质性哮喘发病与免疫、变态反应、环境等一系列因素相关［9-10］。另外，近年来，随临床医学对哮喘疾病、肺内自主神经系统功能紊乱方面的研究不断深入，由非肾上腺素能、非胆碱能神经系统介导的气道神经源性炎症在哮喘发生、发展病理机制中的作用逐渐成为临床研究的热点［11］。因此早期采用有效治疗手段，抑制气道神经源性炎症，对促进异常黏液质性哮喘患者肺功能改善具有积极作用。

中医认为，异常黏液质性哮喘风寒袭肺型基本病机是外感风寒，内伏痰湿［12］。风寒之邪外束肌表，内袭于肺，痰湿之邪内蕴于肺，肺失宣降，加之患者素有停饮留伏于肺，风寒之气往往引动肺内伏饮，风动气急，饮寒迫肺，使肺失宣降、肺气上逆、气道挛急，从而引发咳嗽、咳痰等，故治疗异常黏液质性哮喘关键在于疏风散寒、化痰止咳［13-14］。

寒喘祖帕颗粒以芹菜籽、小茴香为君药，其中芹菜籽性凉，味甘辛，无毒，入肺、胃、肝经，有通经燥湿、利尿驱寒、清热除烦、健脾化食之功；
小茴香味辛，性温，归肝、肾、脾、胃经，可理气和中、温阳散寒；
神香草味辛，性凉，能祛痰化湿、清热发表、利肺平喘；
芸香草、玫瑰花可平喘止咳、解表利湿、理气调中、行瘀活血；
葫芦巴、铁线蕨、荨麻子可行气活血、温肾逐湿、活血解痉、松解黏性体液；
甘草可调和诸药、祛风散邪、化痰止。诸药共奏化痰止咳、祛寒温肺之效。袁娅等［15］研究显示，支气管哮喘患者在接受二羟丙茶碱片治疗的同时服用寒喘祖帕颗粒，能有效调节炎性因子，改善动脉血气，提高肺功能，且其临床治疗总有效率达95.92%。本研究采用寒喘祖帕颗粒配合常规疗法，结果显示，二者联合能缩短症状缓解时间，减轻咳嗽症状，且其临床总有效率可达94.34%。现代药理学研究表明，芹菜籽挥发油部分和生物碱部分可镇静、抗惊厥，有效调节血液微循环［16］；
神香草乙酸乙醋萃取物具有较强镇咳祛痰效果［17］；
同时吸入用布地奈德混悬液是一种具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素，可减少相关腺体分泌，修复受损气道，二者联合能发挥良好协同增效作用，从而缓解咳嗽。进一步研究还发现，寒喘祖帕颗粒配合常规疗法在改善肺功能方面优于常规疗法单一治疗，分析机制在于：寒喘祖帕颗粒中小茴香能松弛气管平滑肌，促进气管内体液分泌；
荨麻子、葫芦巴可松解及吸收黏性体液，与常规疗法联合，能促进气道黏性体液松解，抑制呼吸道炎症发展、缓解支气管痉挛，从而改善肺功能。

慢性气道炎症反应是异常黏液质性哮喘最主要病理变化，其中多种炎症细胞及炎症因子参与上述过程［18-19］。ECP是嗜酸粒细胞激活后脱颗粒的重要标志，可诱导支气管上皮细胞损伤脱落，从而改变黏膜通透性，暴露感觉神经纤维，引发气道高反应［20］。杨宏宽等［21］研究显示，痰ECP水平与痰嗜酸性粒细胞比例存在正相关性，与FEV1存在负相关性。SP是一种神经肽，广泛分布于神经纤维内，通过激活肥大细胞、中性粒细胞等作用，可收缩支气管、分泌黏液，进而加重气道炎症反应、高反应性［22］。许军阳等［23］研究显示，肺神经源性SP调控失衡参与哮喘的发病机制，可能成为哮喘治疗新靶点。NT-3不仅可促进神经细胞生长、发育，还参与多种炎症性疾病发生、发展［24-25］。既往临床研究多侧重于症状改善［26-27］，而本研究对不同时间点气道炎症反应变化进行分析，发现治疗4、8周后两组血清SP、ECP、NT-3水平均较治疗前下降，且观察组下降幅度大于对照组。这可能归因于寒喘祖帕颗粒中甘草不仅可调和诸药，还可抑制气道炎症，阻断白细胞介素等炎性细胞因子合成，降低支气管平滑肌、支气管管壁厚度，从而发挥抗气道炎症反应作用。神香草提取物可通过抑制白细胞介素、血中内皮素1、肿瘤坏死因子、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞及中性粒细胞分泌，增强下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能，纠正细胞因子水平紊乱，起到抗炎、止咳、平喘等作用。联合常规疗法，可对气道炎症反应形成抑制，减少气道内黏液腺体分泌，进而缓解气道炎症反应。这可能是异常黏液质性哮喘患者肺功能改善的重要原因，但具体机制有待今后进一步论证。

另有研究发现，哮喘患儿通常伴细胞免疫功能低下，主要表现为CD3+、CD4+细胞、CD4+/CD8+比值下降［28-29］。本研究通过对比可知，寒喘祖帕颗粒配合常规疗法能调节T淋巴细胞亚群含量。这可能是由于寒喘祖帕颗粒中葫芦巴、甘草多糖具有刺激免疫调节之效，可活化巨噬细胞的吞噬活性，促进细胞免疫改善，与常规疗法联合，能抑制免疫反应，拮抗抗体合成，抑制过敏性活性介质释放及其活性，进而调节细胞免疫功能。此外，本研究还发现，在常规疗法基础上加用寒喘祖帕颗粒，具有一定安全性。

综上可知，寒喘祖帕颗粒配合常规疗法治疗异常黏液质性哮喘，效果显著，能有效抑制气道炎症反应，调节细胞免疫功能，从而改善肺功能，减轻咳嗽症状，缩短症状改善时间，保证安全性。

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