慢性肾脏病下的肠道微生态中医认识浅谈*

伍云洲 林晓蒙 邢 洁 蔡旭东 贺志良

宁波市中医院 浙江 宁波 315000

人类肠道是一个巨大的复杂生态系统，微生物群、营养物质和宿主细胞在其中广泛相互作用，这一过程对于肠道稳态和宿主发育至关重要，健康人群肠道里面包含1014个微生物细胞的复杂群落，有超过1000个不同的物种[1]。在健康状态下，这些微生物与宿主保持共生关系，调节免疫系统，保护病原体，调节脂质和碳水化合物的代谢，从而有助于营养平衡。肠道微生物群的这种稳态内的失调与多种健康状况有关，不仅影响肠道，还影响远端器官。研究显示，肠道微生态的改变与各种疾病的发展相关，包括肾脏疾病[2]。慢性肾脏病（CKD）患者在疾病进展过程中会出现胃肠动力的下降，肠道微生态系统紊乱，出现肠道菌群易位、肠道细菌种类构成改变；
肠黏膜受损，激活肠道免疫细胞及炎症状态；
肠源性尿毒素硫酸吲哚酚（IS）、硫酸对甲酚（PCS）、细菌内毒素如脂多糖（LPS）或肠道细菌的代谢产物如氧化三甲胺（TMAO）增多过多并进入血液，这些毒素在血液中蓄积而不能被及时清除，将加重肾脏损害，最终形成肠-肾之间的恶性循环。

蔡子微等[3]在1995年曾提出中医学跟微生态学存在着原理统一性。魏曦教授作为我国微生态学创始人也曾预言过“微生态学很可能成为打开中医奥秘大门的一把金钥匙”。因此，本文将通过中医理论的几个方面简要阐述CKD与肠道微生态的内在联系及其中医治疗。

CKD在中医学里无专属名词，按照其不同阶段的临床表现，可参考“溺毒”“水肿”“肾风”“关格”“肾劳”等病证范畴，病位主要在脾、肾，其病机错综复杂，病机正虚邪实贯穿始终，可伴以浊邪化热。多因肾气不足，不能温煦脾脏，最终致气阴营血俱虚。由于脾肾两虚，脾气不固，肾失封藏，气机不利，三焦气化障碍，人体代谢产物不能有效排出，致使湿浊邪气留于体内，阻滞气机，气不行血，而致血瘀，久而致脏腑功能衰败。CKD状态下肠源性尿毒素可视为浊毒、痰瘀，病因脾脏功能受损，不能运化水湿痰浊而致，此类病理因素滞留体内，又加重脏腑功能紊乱。故应用中医思维来理解肠道微生态与CKD之间的关系能更好地为临床服务。

1.1 整体观念：首先，从自然界四时阴阳的变化对人体的影响上来谈。《黄帝内经》中记载人类应当顺应自然界的变化进行生活起居和精神情志调养，否则会出现相应病变。这一认识充分体现了中医学“天人相应”的整体观思想。故在研究CKD的肠道微生态时，也应该重视外界环境的影响。多种外界因素会参与到CKD患者肠道微生态的变化中，比如说饮食。CKD患者为避免高钾，会更趋向于低钾饮食，这样虽然避免了蔬菜和水果，但却会限制膳食纤维的摄入，导致肠道菌群结构和功能改变。有研究表明，低膳食纤维饮食会引起肠黏膜上皮细胞的紧密连接损伤，破坏核因子E2相关因子2（Nrf2）通路，加重肾组织学异常的严重程度，包括肾小管损伤、间质纤维化和炎症细胞浸润，而高膳食纤维饮食能改善肾脏组织学和功能、恢复肠道屏障、减轻氧化应激反应及全身炎症反应，CKD患者的低蛋白摄入显示肠道菌群改变，大肠杆菌、志贺氏菌和克雷伯氏菌增加，布劳氏菌减少[4]。

其次，整体观不仅体现在“天人相应”上，也体现在人体上。人体本身也是一个统一的整体，构成人体的器官和组织都是这个有机整体的一部分，局部出现的变化会对整体机能产生影响。《素问·灵兰秘典论》有言：“大肠者，传导之官，变化出焉。”大肠的职能不仅仅传导糟粕，还有感知传送脏腑内部信息的功能，并通过整体观念的表里、经络、生克等关系调节肺、肾、胃、肝等功能。肠道作为人体最大的消化器官、免疫系统，其生理功能或病理变化与整体的生命活动密切相关。Meijers等[5]首次在2011年提出“肠-肾轴”学说，该核心观点认为肠与肾关系密切，并认为肠道与肾脏相互影响，而这种相互作用会影响全身。概言之，CKD患者因疾病状态导致肠道菌群结构组成及肠道细菌代谢发生改变，肠道黏膜屏障会因这种变化而出现损伤，出现肠道“渗漏”，其原本应被阻隔的有害物质及肠道菌群变化产生的代谢产物大量进入血液，出现全身炎症及氧化应激反应，加重肾小管的损伤、肾间质纤维化，加快CKD进展，诱发其他伴随疾病如心血管疾病的发生，并形成恶性循环。

1.2 藏象学说：藏象是指藏于体内的内脏及其表现于外的生理病理征象及与自然界相通应的事物和现象。肠道里庞大的微生物群落可以被当作是人体后天获得的独立器官。类比于藏象学说这种“思外揣内”的认知方式，肠道及肠道微生态因其所能产生的生理活动，病理状态下对整体的影响，可看做是一个“器官”进行研究。现代中医学家认为“脾”功能中的“运化”和“抗邪”与肠道菌群对机体代谢、免疫保护作用等功能的作用具有极其相似之处。首先，“脾主运化、升清”对应于胃肠道对饮食物的消化及对营养物质的吸收；
同时也对应于肠道微生物通过饮食物的分解产生营养物质及吸收。如肠道菌群代谢饮食物所产生的短链脂肪酸（如乙酸、丙酸、丁酸），可营养肠道上皮细胞以保证肠上皮屏障结构和功能的完整性；
并为调节性T淋巴细胞提供营养，维持调节性T淋巴细胞稳定，从而拮抗炎症反应。“胃主受纳、降浊”可部分对应于胃肠道对饮食物的受纳及胃内残渣的向下传导。再者，“脾为之卫”，肠道菌群的稳定维持了肠道黏膜屏障完整，将其中的内毒素、细菌及代谢毒素隔绝于外，亦可看作是其功能的重要体现。

因此，CKD状态下肠肾这种关联可以认为是脾肾相关。即脾胃功能正常对应肠道微生态保持相对稳定；
脾化生水谷精微对应肠道菌群行使正常的代谢营养功能；
脾失健运则对应肠道微生态紊乱；
产生湿热、浊毒等邪实对应着肠道菌群代谢发生异常，产生内毒素及肠源性尿毒素及相应免疫炎症反应。中医学认为“脾”为后天之本，从脾胃调理五脏六腑可以防治多种疾病,其机制与调节肠道微生态及其代谢是相符合的。故以肠道微生态观从“脾”论治慢性肾脏病是有理论依据的。

大多数中药及中成药经口服及肠道给药，故中药有效成分进入肠道以后均可能与肠道菌群产生反应，从而产生调整肠道菌群、保护肠道黏膜、减少毒素产生的作用，并延缓CKD的进展[6]。基于脾肾亏虚、浊毒内蕴是CKD的基本病机，故健脾益肾、通腑泄浊法是临床治疗慢性肾衰的两种重要治法。CKD患者脾虚机制贯穿始终，脾为土脏，喜燥而恶湿，主运化，脾脏功能出现问题时，会内生湿浊之邪，表现为水湿、湿热，终化为浊毒，因脏腑功能失调，脾肾衰败。因此治疗上要以调脾为中心，辅以清热利湿泄浊等治法。

2.1 调整肠道菌群：现代研究表明，中药特别是健脾补益类中药会促进肠道内某些益生菌的生长、繁殖，而某些清热类中药则会抑制一些有害菌的生长、繁殖等。CKD状态下，益生菌减少，有害菌增多，而乳酸菌类和双杆菌类是最常见的益生菌。健脾补益类中药多含多糖类成分，体外实验表明红参、薏苡仁、黄芪、党参等健脾利湿补益类中药对嗜酸乳杆菌、双歧杆菌具有促进修复作用。党参多糖通过刺激双歧杆菌、乳酸杆菌和阿克曼氏菌益生菌的生长，在硫酸葡聚糖钠诱导的结肠炎小鼠中表现出类益生元的作用[7]。高文静等[8]探讨囊泡样纳米级中药黄芪对于db/db糖尿病小鼠基于调整肠道菌群降低血糖的作用机制，将db/db糖尿病小鼠分成模型组；
中药（以生药计量）高（21.1g/kg）、中（10.6g/kg）、低（5.3g/kg）剂量组；
二甲双胍（250mg/kg）组，同时设立C57BL/6小鼠作为正常组。结果发现应用纳米级黄芪治疗3周，显著降低了小鼠肠道内的厚壁菌门/拟杆菌门比例，其中以高剂量组效果较佳，说明囊泡样纳米级中药黄芪具有调整肠道微生态的作用。同时，清热养阴药物口服亦能调节肠道菌群的多样性[9]。

2.2 保护肠道黏膜及减轻免疫反应：Ji等人[10]提取黄芪主要成分黄芪甲苷IV，将40只1/2肾切除术的C57BL/6小鼠分为4组：对照组、IS组、IS加10mg/kg黄芪甲苷IV组和IS加20mg/kg黄芪甲苷IV组。腹腔注射IS和黄芪甲苷IV治疗持续1个月；
结果显示黄芪甲苷IV通过改善氧化应激，预防IS诱导的肾小管间质损伤，是治疗尿毒症毒素所致损伤的一种很有前途的药物。有人对大黄灌肠对于5/6肾切除大鼠肠道屏障的影响进行研究，将实验组分成灌肠组及模型组，结果显示大黄灌肠保护了肠道屏障完整性，大黄灌肠干预能对肠道微生物群修饰与肠道屏障保护、下调TLR4-MyD88-NF-kB介导的肠道黏膜炎症、降低血清IL-1B和IL6的水平，减少肾纤维[11]。

2.3 减轻尿毒素蓄积，延缓CKD进展：有研究表明，中药灌肠除了改善肠道菌群、保护黏膜及减轻炎症反应外，还可以减轻尿毒素蓄积，延缓CKD的进展。有研究表明大黄灌胃可以减少循环中的尿毒症毒素，如尿素、肌酐和IS,延缓了CKD的进展[12]。涂祎珺等[13]研究黄芪与大黄对5/6肾切除大鼠的肾保护作用及肠道屏障功能的影响，作者将大鼠分成假手术组；
模型组；
大黄高、中、低剂量组；
黄芪高、中、低剂量组，各组成模后1周予灌胃给药，结果显示，大黄及黄芪组的大鼠血清尿素氮及血肌酐均明显下降，且各给药组的大鼠肾脏组织与大鼠肠道绒毛的病理形态均得到不同程度的改善，均以中剂量疗效最佳（大黄生药1.5g/kg、黄芪生药3g/kg）。

综上，肠道微生态正常情况下是一个相互协调、相互制约的平衡状态。其正常情况下为机体提供营养及调节身体免疫，慢性肾脏病患者肠道微生态稳态破坏时会出现一系列的不良事件，反过来加重肾脏损害。这种肠道微生态的稳定与紊乱跟中医“脾”的功能密切相关。从“脾”论治调整CKD肠道微生态不仅符合中医理论,也符合肠道菌群及其代谢的相关机制,是交汇中西医的一座桥梁。它不仅承接了从古至今运用调脾法治疗肾脏病的悠久历史，也开阔了调节肠道菌群治疗慢性肾脏病的新眼界。黄芪、大黄是慢性肾脏病治疗过程中常用的对药，两者均入脾经，《本草新编》载黄芪“味甘，气微温，气薄而味浓……专补气”，又载大黄“味苦，气大寒……善荡涤积滞，调中化食，通利水谷，推陈致新”。两者一升一降，一补一泻，既可补CKD患者脾虚之证，又可泄湿邪浊毒，相辅相成，祛邪不伤正，补正不留邪。结合相关研究，对于肠道微生态来说，大黄-黄芪既可改善肠道菌群，又可保护肠道黏膜、减轻免疫损伤、降低尿毒素，从而延缓CKD进展。与西药单体化合物在胃肠道直接吸收不同，中药成分复杂，有机物、许多成分往往不能被宿主直接吸收，而是要进入肠道被肠道细菌转化。黄芪的主要成分黄酮、多糖和皂苷具有调节免疫力、降低血糖、改善心功能等作用，在其有效性的相关机制中，肠道菌群在提高其生物利用度方面起着至关重要的作用，并对其功效产生影响[14]。又如黄芪甲苷、大黄有效的泻下成分蒽醌苷，这几类物质亲水性大、分子量大，不易被肠道吸收，需要经肠道菌群作用代谢水解成苷元后才能被有效吸收。中药对于CKD人群的疗效，一些人效果好，一些人效果则差，除了体质外，很大程度是因为个人的肠道微生态不同所致，总的来说仍是跟“脾”相关。试想若黄芪不能水解分解成黄芪甲苷元，大黄无法水解成蒽醌苷苷元（大黄酸），则不能达到预期的疗效。一些研究表明，应用大黄后的耐受现象（即刚开始小剂量就有效，而后面必须增加更多剂量，不能就无效）可能与大黄抑制了一些肠道菌群的生长有关，无法将蒽醌苷水解成大黄酸，使得泄下作用减弱[15]。故笔者认为，黄芪及大黄有效降低尿毒素及延缓CKD进展的靶点可能在于肠道。结合“肠-肾轴”，黄芪、大黄围绕肠道微生态进行研究将有一个广阔空间，如何阐明两者的最佳配伍剂量、降低毒性及对相关肠道微生态作用机制的研究将是接下来一个漫长而有意义的工作。

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