当归四逆汤联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变Meta分析

刘海洋 马国庆

1.黑龙江中医药大学,黑龙江 哈尔滨 150040；
2.黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江 哈尔滨 150000

糖尿病周围神经病变 (diabetic peripheral neuropathy，DPN) 已成为糖尿病患者最常见的慢性并发症之一，新确诊2型糖尿病患者的DPN发病率为 10%～15%，糖尿病病程10 年以上者的 DPN 患病率则大于50%[1]。DPN发病初期症状不明显，不易被重视，随着病情进展，出现双侧肢体麻木，疼痛，渐致肌肉痿软不用[2]。西医学认为高血糖与DPN发病密切相关。其发病因素还主要与代谢紊乱、微血管循环障碍、神经营养失调、遗传因素等有关[3]。治疗以控制血糖稳定为主，联合使用营养神经、调节代谢紊乱及止疼药，具有一定疗效，但存在头晕头痛、药物成瘾等不良反应，影响患者的生活质量[4]。

在2010年国家中医药管理局发布的诊疗方案中，将其命名为“消渴病痹症”[5]。当归四逆汤是《伤寒论》中的名方，药用当归、芍药、桂枝、细辛、通草、炙甘草、大枣[6],具有温经散寒，养血通脉的作用。有研究[7]推荐使用当归四逆汤汤剂的药物剂量为桂枝9 g，当归9 g，白芍9 g，细辛9 g，木通6 g，甘草6 g，大枣4枚，日3次。此方也不仅用于内科疾病，对于外、妇、儿、骨伤等各科病症，凡属素体血虚阳虚、兼有寒邪凝滞者，均可使用本方加减[8-9]。

临床上常用当归四逆汤治疗阳虚寒凝型DPN。本研究检索范围为自数据库成立以来的当归四逆汤治疗 DPN 的临床随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，通过当归四逆汤治疗 DPN 的有效性及安全性的Meta分析，为临床运用提供循证医学依据。

1.1 文献来源 中文文献检索CNKI、万方、VIP等数据库; 英文文献检索 Embase、PubMed等数据库，中文检索词“当归四逆汤” “甲钴胺”“临床随机试验”“糖尿病周围神经病变”；
英文检索词“ Diabetic peripheral neuropathy”“Danggui Sini Tang”“Mecobalamin”“Randomized controlled trial(RCT)”。检索时间为自各数据库成立以来至 2021 年 10月。

1.2 文献纳入标准

1.2.1 研究类型 RCT研究。

1.2.2 研究对象 明确诊断为DPN的患者。

1.2.3 干预措施 两组均采用糖尿病基础治疗。对照组单纯使用甲钴胺进行治疗，试验组使用当归四逆汤联合甲钴胺进行治疗。

1.2.4 结局指标 包括临床有效率、腓总神经、正中神经、胫神经的运动神经传导速度(MNCV)及感觉神经传导速度(SNCV)。

1.3 文献排除标准 ①经验总结、综述、动物实验等非随机对照试验 ；
②重复发表的文献; ③研究对象未明确诊断的文献; ④联合其他中药及针灸治疗的文献；
⑤结局指标报道不全的文献。

1.4 数据提取 对最终纳入的文献进行数据提取。提取数据: 第一作者、发表年份、样本量、干预措施、疗程、结局指标、不良反应，并据此归纳成 Excel 表格。

如图3，x（i，j）为图像（i，j）点的像素值，m（i，j）为该模板的中值。P1（i，j），P2（i，j）为模板内和x（i，j）最接近的两个点。

1.5 质量评价 采用 Cochrane 协作网的偏倚风险表进行研究质量评估。采用“High risk”(高风险) 、“Low risk”(低风险) 和“Unclear”(风险不明) 对各研究中随机分配方案的如何产生、是否隐蔽分组、是否对患者和医生实施盲法、是否对结果评价实施盲法、结果数据是否完整、结果报告是否有选择性和是否存在其他偏倚来源 7 个项目进行评估。

1.6 统计学方法 统计学方法使用 RevMan 5.4软件进行数据分析。二分类数据采用相对危险度(relative risk,RR) 表示，连续性变量采用均数差值(mean difference，MD) 表示，均给出95% 置信区间(confidence interval,CI)。异质性检验: 当各项研究数据具有较低异质性(I2<50%，P>0.1) ，采用固定效应模型(fixed effect model，FEM) 整合数据; 各研究存在较高异质性(P≤0.1，I2≥50%),采用随机效应模型(random effect model,REM) 整合数据，并对异质性来源进一步分析。P<0.05提示差异具有统计学意义。

2.1 文献筛选的结果 检索文献共532篇，剔除重复及不符合纳入标准文献，最终纳入文献12篇。筛选流程如图1所示。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的情况 最终纳入1066名患者，包括试验组536名，对照组530名，纳入研究文献的基本情况见表1。

表1 纳入文献的基本情况表

2.3 纳入研究质量评估 纳入的12篇文献中，其中3篇文献[14，16，20]提及随机分组，5 篇文献[12，15，18-19，21]按随机数字表分组，4篇文献[10-11，13，17]未提及随机分组。所有文献均未描述隐蔽分组及盲法，数据均报告完整。偏倚风险分析结果如图2及图3所示。

图2 纳入文献的风险偏倚图

图3 纳入文献的风险偏倚总结图

2.4 统计分析结果

图4 两组DPN患者临床有效率Meta分析图

2.4.2 腓总神经MNCV 纳入的研究中共有11篇[10-21]研究报道了腓总神经MNCV的评价指标，异质性检验显示P<0.00001，I2=88%。提示各研究结果间存在异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。王平2017[15]的研究的MD值95%CI与等效线相交，两组对比无统计学意义。合并结果显示[MD=5.75,95%CI(4.50,6.99),Z检验(Z=9.07),P<0.00001]，两组间差异有统计学意义，在腓总神经MNCV方面，当归四逆汤联合甲钴胺治疗效果优于单纯使用甲钴胺。如图5所示。

2.4.3 腓总神经SNCV 纳入的研究中共有11篇[10-21]研究报道了腓总神经SNCV的评价指标，异质性检验显示P<0.00001，I2=92%。提示各研究结果间存在异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。合并结果显示[MD=5.61,95%CI(4.09,7.13),Z检验(Z=7.24),P<0.00001]，两组间差异有统计学意义，在腓总神经SNCV方面，当归四逆汤联合甲钴胺治疗效果优于单纯使用甲钴胺。如图6所示。

图6 两组DPN患者腓总神经感觉神经传导速度Meta分析图

2.4.4 正中神经MNCV 纳入的研究中共有6篇[11，15-16，18-20]研究报道了正中神经MNCV的评价指标，异质性检验显示P<0.00001，I2=81%。提示各研究结果间存在异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。王平2017[15]、陈专心2019[18]两项研究的MD值95%CI与等效线相交，两组对比无统计学意义。合并结果显示[MD=3.38,95%CI(1.84,4.92),Z检验(Z=4.31),P<0.00001]，两组间差异有统计学意义，在正中神经MNCV方面，当归四逆汤联合甲钴胺治疗效果优于单纯使用甲钴胺。如图7所示。

图7 两组DPN患者正中神经运动神经传导速度Meta分析图

2.4.5 正中神经SNCV 纳入的研究中共有6篇[11，15-16，18-20]研究报道了正中神经SNCV的评价指标，异质性检验显示P<0.00001，I2=86%。提示各研究结果间存在异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。王平2017[15]的研究的MD值95%CI与等效线相交，两组对比无统计学意义。合并结果显示[MD=3.33,95%CI(1.83,4.83),Z检验(Z=4.35),P<0.00001]，两组间差异有统计学意义，在正中神经SNCV方面，当归四逆汤联合甲钴胺治疗效果优于单纯使用甲钴胺。如图8所示。

图8 两组DPN患者正中神经感觉神经传导速度Meta分析图

2.4.6 胫神经MNCV 纳入的研究中共有4篇[10，13，15，18]研究报道了胫神经MNCV的评价指标，异质性检验显示P=0.31，I2=17%。提示各研究结果间存在之间可能轻微异质性，故使用固定效应模型分析。合并结果显示[MD=6.87,95%CI(6.03,7.72),Z检验(Z=15.97),P<0.00001]，两组间差异有统计学意义，在胫神经MNCV方面，当归四逆汤联合甲钴胺治疗效果优于单纯使用甲钴胺。如图9所示。

图9 两组DPN患者胫神经运动神经传导速度Meta分析图

2.4.7 胫神经SNCV 纳入的研究中共有4篇[10，13，15，18]研究报道了胫神经SNCV的评价指标，异质性检验显示P<0.00001，I2=94%。提示各研究结果间存在异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。陈专心2019[18]的研究的MD值95%CI与等效线相交，两组对比无统计学意义。合并结果显示[MD=5.80,95%CI(2.26,9.34),Z检验(Z=3.21),P=0.001,]，两组间差异有统计学意义，在正中神经SNCV方面，当归四逆汤联合甲钴胺治疗效果优于单纯使用甲钴胺。如图10所示。

图10 两组DPN患者胫神经感觉神经传导速度Meta分析图

2.4.8 发表偏倚分析 使用临床疗效作为主要结局指标绘制漏斗图，该漏斗图表明可能会有发表偏倚的存在。如图11所示。

图11 临床疗效漏斗图

2.5 安全性分析 纳入的12项研究中，有3 篇[12，16，19]文献未出现不良反应，有1篇[14]文献出现不良反应。其余研究中未明确说明是否不良反应的出现。所以当归四逆汤治疗 DPN 出现不良反应较少，其安全性还需进一步研究证实。

DPN临床表现为周围神经受损，出现感觉、运动及自主神经异常，其中感觉障碍最明显。主要包括手套-袜套样感觉异常，麻木感、瘙痒感、蚁爬感；
刀割样、烧灼样疼痛；
温度、触觉感觉减退；
深感觉异常。中医认为DPN由于消渴病日久，脏腑虚损，气机阻滞，血凝不畅，脉络痹阻，筋脉失养所致[22]。与中医“久病入络”的理论相吻合，治宜温阳散寒、活血通络[23]。故选用具有温经散寒，养血通脉功效的的当归四逆汤进行治疗。本方以桂枝汤为底方，可化气调阴阳，加当归且倍大枣以补益气血，细辛、通草温通经脉[24]。

药理学实验[25]表明，当归四逆汤具有镇痛、抗炎、抗凝、扩张末梢血管等作用。当归四逆汤治疗DPN 具有多靶点、多途径作用特点[26-27]。研究[28]表明，当归四逆汤能够抑制水通道蛋白1表达，减少神经水肿引起的缺氧性损伤，并调节信号通路相关因子的表达，从而改善微循环，所以当归四逆汤能够发挥良好治疗作用。当归具有促进血液系统,抗动脉粥样硬化的造血功能，增强免疫的作用[29]；
桂枝具有抗炎、抗病毒的作用[30]；
白芍具有镇痛，抗血栓，促进造血的作用[31]。细辛具有抗炎，镇痛，扩血管，抗氧化等药理作用[32]；
大枣具有促进造血及增强免疫力的作用[33]。

Meta分析结果显示，在提高临床疗效及改善周围神经速度传导速度方面，当归四逆汤联合甲钴胺治疗 DPN 较单纯使用甲钴胺治疗疗效更加显著。本研究显示在整合腓总、正中及胫神经传导速度数据时存在异质性，可能与不同临床实验的药物剂量差异、疗程长短及患者的病情轻重有关。由此可得出结论，当归四逆汤治疗 DPN 能提高治疗有效率，且不良反应发生率较低。但本次纳入研究多数为质量较低且治疗时间较短的小样本随机对照试验，且存在发表偏倚，故还需高质量、大样本、长疗程的临床研究来进一步证实此结论。

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