慢性药物性肝损伤研究现状*

刘肄辉 郭 艳 徐 虹 冯 慧 陈冻伢

1.杭州市红十字会医院消化肝病科 (浙江 杭州，310003)2.杭州市第三人民医院消化科

药物性肝损伤(DILI)以急性多见，一般预后较好，但仍有相当比例患者转为慢性，发生肝硬化甚至肝癌的风险增加，预后较差。目前对于慢性DILI的时间定义仍存在争议，对慢性DILI的流行病学、危险因素、预测指标等仍存在诸多未知，本文对目前的研究现状作一综述。

慢性DILI定义为：DILI发生6个月后，血清ALT、AST、碱性磷酸酶(ALP)及总胆红素(TBil)仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。但目前对慢性DILI的时间定义尚存在争议，1990年国际医学组织理事会(CIOMS)时间定义是3个月，2009年美国DILI网络前瞻队列研究采用6个月的慢性DILI定义标准[1]，2014年美国胃肠病学会(ACG)对慢性DILI时间定义为6个月，2016年西班牙DILI注册系统的前瞻性研究采用12个月的慢性DILI定义标准[2]，我国2015年《DILI诊治指南》[3]和2016年《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》[4]均推荐6个月标准，2019年最新欧洲指南定义为12个月[5]。

从3、6、12个月体现了对慢性DILI认识的加深，近年来6个月与12个月的争议体现了慢性DILI的复杂性，由于时间定义的不同，直接影响临床研究病例纳入标准，导致慢性DILI的发生率存在较大差异。时间定义统一，才有利于慢性DILI的流行病学等研究。

DILI以急性多见，但研究发现DILI也可能转变为慢性，而文献报告的DILI慢性化几率差异很大(3.4%～39.0%)[2]，可能与慢性DILI时间定义标准不同、样本量等有关。美国DILI网络前瞻队列研究结果显示660例研究样本中慢性化比例为18.9%[1]。西班牙DILI注册系统的前瞻性研究对298例患者随访1年，慢性化比例为8.0%[2]。我国2019年的一项多中心研究认为13.0% DILI发展为慢性[6]。Zhu等[7]的研究中140例DILI患者33例转为慢性，慢性化率为23.6%。陈琦琪等[8]研究74例DILI患者17例(22.97%)进展为慢性。纪童童等[9]的研究中183例DILI患者慢性DILI占24.6%。王丽苹等[10]收集73例DILI患者，分别应用6个月和12个月两种诊断标准，两种标准慢性化比例分别为89%和70%，差异有统计学意义。

上述研究采用的慢性DILI时间定义不相同，多数研究样本量较小，所以数据可比性低，需要国内外统一共识，开展多中心大样本研究，以获得国内外慢性DILI可靠的流行病学数据。

随着慢性DILI发病率逐渐增高，了解慢性DILI的临床特征及相关危险因素，充分认识DILI慢性化特点，对早期诊断、及时处理尤其重要。但目前对于慢性DILI危险因素研究较少，为数不多的文献主要集中在年龄及性别。

3.1 年龄 目前，全球尚没有老年慢性DILI数据，美国DILI网络登记平均年龄52.6岁。Zhu等[7]报道中国住院DILI患者的年龄在50岁以上，西班牙DILI网络研究人群的平均年龄为63岁[2]，但是上述研究尚不能证实50岁以上老年人群是慢性DILI危险因素，只是理论上认为年龄可能是慢性DILI的高危因素。

3.2 性别 Medina-Caliz等[2]认为女性尤其是老年女性具有更高的DILI慢性化倾向；
纪童童等[9]研究认为慢性DILI中女性患者比例更高。有研究认为性别、更年期与DILI炎症和损伤的各种特征有关[11]。因此，处于或即将进入更年期的女性DILI患者可能有患慢性DILI的风险[12]。

目前对于慢性DILI的高危因素尚不明确，即使对于急性DILI高龄及女性也未能确定为高危因素，相关研究结论不尽相同，但以上研究提示我们需注意年龄、性别、饮酒、基础肝病等因素，是否影响DILI慢性化值得密切关注。

目前DILI的诊断及预后缺乏准确客观的实验指标，对DILI慢性化标志更为缺乏。

4.1 血清生化指标 2016年西班牙DILI网络研究认为急性DILI发病后第2个月，ALP>1.1×ULN 和血清TBil>2.8×ULN 可以预测慢性DILI发生[2]。2019年欧洲肝脏研究学会(EASL)发布的DILI指南认为DILI发病后第2个月TBil和ALP仍持续升高，应作为慢性DILI的标志[5]。陈琦琪等[8]研究认为基线TBil、DBil和TBA是DILI慢性化的独立预测指标。纪童童等[9]研究认为ALT、PLT 可能是DILI 慢性化的独立预测指标。Martinez等[13]认为潜伏期长的DILI 患者较潜伏期短的患者更易发展为慢性DILI。Zhu等[7]研究认为TBil从峰值下降到一半水平的时间间隔是慢性DILI的独立危险因素。

血清生化指标具有简便快捷的特点，目前认为临床常用肝损伤标志如血清TBil、ALT、AST等对慢性DILI的诊断具有重要意义，但其预测价值需进一步观察。

4.2 新的生物标志物 国内外研究者通过基础研究和临床试验不断探索，试图筛选出更加可靠的生物标志物作为DILI临床风险信号，与日常诊疗常用的生化指标、病理检测等DILI风险信号相比，这些生物标志物的特异性更好，灵敏度更高，预测能力更强，更有利于及早识别肝损伤及其不良结局进展。近年报道多种新的与DILI相关的血清学、生化学和组织学生物标志物，如可用于早期发现DILI的生物标志物：高迁移率族蛋白1(HMGB1)、miRNA-122、线粒体基质酶谷氨酸脱氢酶(GLDH)等。从目前的研究来看，可用于预测DILI慢性化的生物标志物有角蛋白(K18)、巨噬细胞集落刺激因子受体1(MCSFR1)、骨桥蛋白(OPN)等。

K18是一种在上皮细胞中表达的中间丝蛋白，负责细胞结构和完整性。K18约占总肝蛋白的5%，在多种肝病中可升高，如非酒精性脂肪性肝炎、丙型肝炎以及对乙酰氨基酚(APAP)中毒性肝损伤[14]。K18的预后效用也在临床DILI和急性肝损伤中得到证实，在APAP用药过量后出现急性肝损伤的患者中K18绝对水平的升高与预后有关[15]，K18可作为DILI重症化的预测标志物，能够及早识别急性DILI患者发生死亡等不良结局的风险[16,17]。MCSFR1与肝病免疫炎症活化密切相关，血清/血浆水平可作为炎症相关肝病的预后指标[18,19]，K18及MCSFR1等评估病情发展或慢性化准确性更高[20，21]。严重肝损伤患者血清中可检测到OPN水平升高，血清OPN水平升高与预后不良相关，肝细胞是向肝星状细胞发送OPN和HMGB1信号的主要来源，从而促进胶原-1的生成，OPN是HMGB1的上游，两者都在肝纤维化的发病机制中发挥重要作用[22,23]。有研究认为与miR-122相比，GLDH与ALT的相关性更好，K18、OPN和MCSFR1水平与肝脏相关的死亡/移植的相关性最好；
K18、OPN和MCSFR1是预测急性DILI事件预后的潜在因子，在大型前瞻性研究中对这些生物标志物的系列评估将有助于进一步描述它们在DILI诊断和管理中的作用。美国食品和药物管理局和欧洲药品管理局鼓励在药物注册试验中探索性使用选定的生物标志物，并进一步开发K18、OPN和MCSFR1作为潜在的诊断或预测DILI生物标志物[24]。

理论上，上述生物标志物对肝损伤的预测能力均优于临床常用的生化指标，但仍然缺乏大样本的研究证据，将来能否推广应用于临床，还有待深入研究加以验证，尤其是临床数据的支撑。

急性DILI一般通过停用可疑药物，使用护肝药物后多数可治愈。同急性DILI不同，慢性DILI可能需要糖皮质激素和(或)硫唑嘌呤等免疫抑制剂治疗。有研究认为对于ALT>10×ULN或ALT>5×ULN和TBil>2×ULN的慢性DILI患者，可考虑使用糖皮质激素，关于慢性DILI患者糖皮质激素治疗的RCT研究中，慢性DILI患者对糖皮质激素反应良好[25]。纪童童等[9]也认为慢性DILI可能更需要糖皮质激素等免疫抑制治疗。但相关研究较少，尚未形成共识，需深入研究。

目前尽管对DILI的慢性化有了一定认识，但重视程度不够，许多基础工作存在巨大不足，随着DILI发病率的升高，慢性DILI的发病率也必然升高，需要我们加强对慢性DILI的认知，掌握国内慢性DILI特点，时间定义不统一，流行病学无确切数据，给慢性DILI研究均带来很大困扰，DILI慢性化高危因素及发病机制不明确，治疗方案的不明确，亟需多中心大样本的深入研究。由于病例分散、确诊困难等原因也一定程度上限制了慢性DILI的研究。是否可以先对某类相对集中的DILI进行研究，再以点带面深入研究，比如我国抗结核DILI患者较多，可以先对其进行观察，再扩展至其他药物，探讨其共性和个性的问题。

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