重组人血管内皮抑制素注射液联合紫杉醇+顺铂方案治疗肺癌肝转移的疗效

邱子丹，廖建荣，姜允山

作者单位：
364099 福建省龙岩市第一医院肿瘤内科

根据最新癌症报告指出，肺癌是我国发生率、病死率最高的恶性肿瘤。肺癌具有较高的隐匿性，早期无症状或症状不明显，当患者就诊时已经进入中晚期，出现局部浸润和远处转移，错过最佳手术时期，只能够采取化疗、放疗等治疗方法[1]。肝脏是肺癌转移的常见位置，其在肺癌转移中占比>40%[2]。目前临床上对于肺癌肝转移主要是采取化疗为主的治疗方案，紫杉醇+顺铂治疗方案是肺癌常用的治疗方案，其对于肺癌的治疗效果好，但是对于肺癌肝转移灶的疗效一般，因此需要采取更好的治疗方法[3]。重组人血管内皮抑制素注射液是一种血管内皮抑制素，能够抑制新生血管形成，延长患者的生存时间，且不良反应少，有较高的安全性，联合紫杉醇+顺铂方案能够进一步提高肺癌肝转移的疗效[4]。本研究观察重组人血管内皮抑制素注射液联合紫杉醇+顺铂方案在肺癌肝转移中的临床疗效，报道如下。

1.1 临床资料 选取2019年1月—2020年8月福建省龙岩市第一医院收治的肺癌肝转移患者100例，根据随机数字表法分为抑制素组和常规组，每组50例。抑制素组男26例，女24例；
年龄53～79(55.2±4.5)岁；
肝转移病灶数量1～3(1.1±0.2)个。常规组男27例，女23例；
年龄52～78(55.1±4.6)岁；
肝转移病灶数量1～4(1.2±0.3)个。2组患者临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：(1)患者均经病理组织学检查确诊为非小细胞肺癌且经影像学检查确诊已经出现肝转移；
(2)肝肾功能、凝血试验和心电图检查均为正常；
(3)患者及家属签署研究知情同意书。排除标准：(1)以往采用过紫杉醇+顺铂方案与重组人血管内皮抑制素注射液治疗者；
(2)治疗期间采取介入治疗(TACE、动脉栓塞等)的患者；
(3)预期生存时间<6个月及肝功能异常患者。

1.3 治疗方法 常规组患者采取常规紫杉醇+顺铂化疗方案，具体方法为：治疗前予地塞米松磷酸钠注射液(成都倍特得诺药业有限公司生产)10 mg静脉推注预处理，给予注射用紫杉醇脂质体(南京绿叶制药有限公司生产)135 mg/m2混合5%葡萄糖注射液250 ml静脉滴注；
治疗第1～3天，给予顺铂注射液(齐鲁制药有限公司生产)25 mg/m2混合0.9%氯化钠注射液500 ml静脉滴注。21 d为1个疗程，连续化疗2个疗程。抑制素组患者则在常规组基础上加用重组人血管内皮抑制素注射液，治疗第1～7天，给予重组人血管内皮抑制素注射液(商品名：恩度，山东先声生物制药有限公司生产)30 mg混合0.9%氯化钠注射液500 ml静脉滴注。21 d为1个疗程，连续化疗2个疗程。

1.4 观察指标与方法 比较2组患者原发病灶与转移灶的缓解情况，治疗前后外周血T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+)变化，无进展生存时间及不良反应(骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能损害)发生情况。

1.5 疗效评价标准 本次研究参照WHO关于实体瘤的临床疗效判断标准[5]，分为完全缓解(肿瘤完全消失)、部分缓解(肿瘤缩小幅度≥50%)、稳定(瘤体无变化)、进展(瘤体增大)。总缓解率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。

2.1 原发病灶疗效比较 抑制素组与常规组患者原发病灶总缓解率比较差异无统计学意义(36.0% vs. 32.0%，χ2=0.178，P=0.673)，见表1。

表1 常规组与抑制素组原发病灶疗效比较 [例(%)]

2.2 转移病灶疗效比较 抑制素组患者转移病灶总缓解率为40.0%，高于常规组的20.0%，差异有统计学意义(χ2=4.762，P=0.029)，见表2。

表2 常规组与抑制素组转移病灶疗效比较 [例(%)]

2.3 外周血T淋巴细胞亚群比较 治疗前，2组患者CD3+、CD4+比较差异无统计学意义(P>0.05)；
治疗2个疗程后，2组患者CD3+、CD4+较治疗前均升高，且抑制素组高于常规组，差异有统计学意义(P均<0.01)，见表3。

表3 常规组与抑制素组治疗前后外周血T淋巴细胞亚群比较

2.4 无进展生存时间比较 抑制素组患者无进展生存时间为(8.5±2.1)个月，长于常规组的(6.5±1.8)个月，差异有统计学意义(t=5.113，P<0.001)。

2.5 不良反应比较 抑制素组与常规组患者不良反应总发生率比较差异无统计学意义(30.0% vs. 28.0%，χ2=0.049，P=0.826)，见表4。

表4 常规组与抑制素组不良反应比较 [例(%)]

肺癌是一种常见的恶性肿瘤，晚期肺癌有较高的转移率，肝脏是肺癌转移常见位置。即使是早期肺癌，也有可能出现肝脏转移[6]。这主要由于肺有着丰富的血管和淋巴组织，脱落的肿瘤细胞可能经血液或淋巴管进入肝脏，形成转移灶。肺癌肝转移与其病理类型、疾病分期有着密切相关性[7]。研究指出，周围性肺癌肝转移的发生率高于中央性肺癌。肝脏转移对肺癌患者的治疗和预后有较大的影响[8]。因此需要采取有效的治疗方案。

目前，临床上对于肺癌肝转移主要采取化疗为主的治疗措施，紫杉醇+顺铂方案是肺癌常用化疗方案。其中紫杉醇是一种天然抗肿瘤药物，在多种恶性肿瘤中有较好的应用价值，如卵巢癌、乳腺癌、头颈癌与肺癌；
其有着独特的抗肿瘤作用，能够引起微管蛋白二聚体失衡，从而加速微管蛋白聚合，抑制肿瘤细胞有丝分裂，加速肿瘤细胞凋亡[9]。紫杉醇能与微管紧密结合，从而稳定其作用，在实体肿瘤中有着较好的治疗作用。但由于该药物的水溶性差，一般注射液会加入部分表面活性剂及乙醇，从而诱发过敏反应，因此给药前通常会使用地塞米松预防。为进一步减少紫杉醇的致敏反应，目前研发出了紫杉醇脂质体，其主要是利用脂质体微粒来包裹紫杉醇，这种微粒具有类细胞结构，在进入人体后可被网状内皮系统吞噬，从而让药物更好地在肺、肝脏等部位积蓄，提高药物浓度，减少不良反应[10]。顺铂金属铂类络合物，也是一种抗癌药物，对于多种实体肿瘤有较好的疗效，如卵巢癌、睾丸癌、肺癌、食管癌等[11]。该药物主要与DNA结合，抑制细胞有丝分裂，从而达到抗肿瘤效果。研究指出，该药物对DNA的损伤可能表现在改变细胞抗原性，因此激活抗体免疫机制，发挥细胞毒性[12]。但是顺铂使用过程中易诱发强烈的恶心呕吐，因此也要采取相应的预防措施。但常规紫杉醇+顺铂方案对于肺癌肝转移的总体疗效不够理想，还需要寻找更好的治疗方法。

新生血管形成是肿瘤发生与进展的重要机制，因此在临床治疗中不仅需要使用化疗药物抑制肿瘤细胞形成，还可结合抑制血管形成、改变血管微环境等措施，共同发挥协同治疗效果，让患者获益[13]。抗血管形成药物对于肿瘤新生血管形成具有一定的选择性，从而减少对正常组织的影响，抑制肿瘤生长、破坏肿瘤血管微循环，提高治疗效果[14]。重组人血管内皮抑制素注射液(恩度)是我国自主研发的一种抗肿瘤血管形成靶向药物，在2005年被批准用于晚期非小细胞肺癌的临床治疗中，目前重组人血管内皮抑制素注射液联合化疗成为晚期肺癌的一线治疗方案。该药物的作用机制是抑制血管内皮细胞迁移，从而抑制新生血管形成，阻断肿瘤供给，达到抑制肿瘤生长的作用[15-16]。体外试验指出，该药物可抑制血管内皮细胞迁移，联合化疗时，可进一步阻断肿瘤生长，改善患者的临床疗效。本研究结果显示，抑制素组原发病灶总缓解率为36.0%，常规组为32.0%，2组原发病灶疗效比较差异无统计学意义；
抑制素组转移病灶总缓解率为40.0%，高于常规组的20.0%，由此可见重组人血管内皮抑制素注射液联合紫杉醇+顺铂方案可提高肺癌肝转移的疗效。本研究结果显示，治疗后2组患者CD3+、CD4+较治疗前均升高，且抑制素组高于常规组，说明重组人血管内皮抑制素注射液联合紫杉醇+顺铂方案可进一步提高患者的免疫功能，抑制肝转移，具有较好的应用价值。本研究中抑制素组无进展生存时间为(8.5±2.1)个月，不良反应总发生率为30.0%；
常规组无进展生存时间为(6.5±1.8)个月，不良反应发生率总为28.0%，抑制素组无进展生存时间长于常规组，2组不良反应差异不显著，由此可见重组人血管内皮抑制素注射液联合紫杉醇+顺铂方案可延长患者的无进展生存时间，从而改善患者的预后情况。

综上所述，重组人血管内皮抑制素注射液联合紫杉醇+顺铂治疗方案在肺癌原发病灶中的疗效与单纯紫杉醇+顺铂方案相当，但其对于肺癌肝转移病灶的疗效更好，能够改善机体免疫力且不会增加药物不良反应，可推广应用。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。

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