芪龙风湿丸治疗肝肾不足型膝骨关节炎的疗效及对IL-1β、TNF-α、MMP-13的影响

金 超，李晶晶，盛 康，赵 琳，刘 锐，刘秋红，郝冬林

(1. 南京中医药大学，江苏 南京 210000；
2. 南京中医药大学附属苏州市中医医院，江苏 苏州 215000)

膝骨关节炎(knee osteoarthritis,KOA)是一种以骨关节退行性改变为特点的慢性疾病，临床多表现为膝关节疼痛，伴或不伴肿胀，常有关节僵硬、活动受限，后期可出现膝关节畸形，患者生活受到不同程度的影响，更有甚者失去自理能力。KOA发病人群多为中老年群体，女性患病率高于男性。KOA的发病机制目前尚未明确，但已证实白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、基质金属蛋白酶-13(MMP-13)等细胞因子促进了炎症的发生，加速了膝关节软骨破坏[1]。目前临床上用于治疗KOA的药物通常为非甾体抗炎药、氨基葡萄糖、激素等西药,或是关节腔灌注玻璃酸钠，严重关节病变者甚至需要行关节置换手术，总体治疗效果不理想，且存在一定的不良反应发生风险[2]。中医药治疗KOA另辟蹊径，根据阴阳虚实脏腑辨证，为患者提供了个性化的治疗方案，且中药相对不良反应较小，有独特的优势。

芪龙风湿丸是苏州市中医医院自制中药，应“益气补肾，养阴通络”治疗骨痹思路而生，具有轻灵平和的吴门中医药特色，临床上常用于治疗关节疼痛。本研究探讨了芪龙风湿丸治疗肝肾不足型KOA的临床疗效及对相关炎性因子的影响，以为其临床应用提供更多依据，现将结果报道如下。

1.1纳入标准 符合1995年美国风湿病学会(ACR)提出的KOA诊断标准且辨证为肝肾不足型。中医证候诊断标准参考周仲瑛主编的《中医内科学》和路志正、焦树德主编的《实用中医风湿病学》。患者年龄48～75岁，均签署知情同意书。

1.2排除标准 继发性KOA者，如损伤和类风湿关节炎等疾病；
合并严重心肺肝肾疾病、恶性肿瘤或血液病、精神障碍者；
过敏体质或对研究用药过敏者。

1.3一般资料 本研究经苏州市中医医院伦理委员会审核通过(2018伦研批034)。选取2019年1月—2021年6月在苏州市中医医院治疗的肝肾不足型KOA患者60例，利用随机数字表法分为治疗组和对照组各30例。治疗组女21例，男9例；
年龄48～73(61.9±6.9)岁；
病程1～36(11.03±10.89)个月。对照组女19例，男11例；
年龄49～72(59.5±7.1)岁；
病程2～36(10.57±8.56)个月。2组一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.4治疗方法 对照组患者给予盐酸氨基葡萄糖(江苏正大清江制药有限公司，国药准字H20060647)口服，750 mg/次，2次/d。治疗组患者在对照组治疗基础上给予芪龙风湿丸(药物组成:狗脊、川续断、桑寄生、黄柏、知母、桑枝、石斛、地龙、鸡血藤、青风藤、黄芪、生地黄等，苏药制字Z04001562，生产批号:20191205，规格：6 g/丸)口服，6 g/次,3次/d。2组治疗时间均为3个月。

1.5观察指标 ①临床疗效：治疗3个月后根据《中药新药临床研究指导原则(试行)》和疾病疗效标准(《美国风湿病学会》ACR，2002)评估临床疗效。临床治愈：患者症状消失，关节活动功能正常，美国西部安大略和麦克马斯特大学膝骨关节炎指数(WOMAC)评分0～1分；
显效：不适症状基本缓解，关节功能基本恢复正常，能够从事日常工作或劳动,WOMAC评分下降>2/3；
有效：疼痛基本消失，关节活动度基本恢复正常或比治疗前有所进步，自理能力恢复,WOMAC评分下降>1/3但<2/3；
无效：与治疗前比较好转不明显。②病情严重程度：治疗前及治疗3个月后采用WOMAC评估2组患者膝关节病变严重程度。WOMAC评分包括夜间卧床、平地行走、上下楼梯时关节疼痛程度，晨起第1次活动，稍后的坐躺休息时的关节僵直程度以及上下楼、不平地行走、蹲下或弯曲膝盖时的关节功能状态，每项以0～4分计分(0分为无，4分为极度疼痛或不适)，共计36分。③膝关节疼痛程度：治疗前及治疗3个月后采用视觉模拟评分(VAS)评估2组患者膝关节疼痛程度。VAS评分系统以10 cm标尺目测记分，患者选取0～10共11个数字的其中1个数字代表自己关节疼痛程度，0为无疼痛，10为十分疼痛。④功能状态：治疗前及治疗3个月后采用健康评估问卷(HAQ)评估2组患者功能状态。HAQ评分通过20个日常生活问题及4个情绪变化问题，对患者健康进行评估，每项以0～3分计分(日常生活：0分为无困难，3分为不能进行；
情绪：0分为从不，3分为总是)。⑤血清炎性细胞因子水平：治疗前及治疗3个月后采用双抗体夹心ELISA法检测2组患者血清IL-1β、TNF-α、MMP-13水平，使用科创生物试剂盒。⑥不良反应：观察2组治疗期间不良反应发生情况。

2.12组临床疗效比较 治疗3个月后，治疗组总有效率为86.7%，明显高于对照组的70.0%(P<0.05)。见表1。

表1 2组膝骨关节炎患者治疗3个月后临床疗效比较

2.22组治疗前后WOMAC评分、VAS评分、HAQ评分比较 治疗前2组WOMAC评分、VAS评分、HAQ评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；
治疗后2组WOMAC评分、VAS评分、HAQ评分均较治疗前明显降低，且治疗组各评分均明显低于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表2。

表2 2组膝骨关节炎患者治疗前后WOMAC评分、VAS评分、HAQ评分比较分)

2.32组治疗前后血清IL-1β、TNF-α、MMP-13水平比较 治疗前2组血清IL-1β、TNF-α、MMP-13水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；
治疗后2组血清IL-1β、TNF-α、MMP-13水平均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且治疗组血清IL-1β、TNF-α水平均明显低于对照组(P均<0.05)，2组治疗后血清MMP-13水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组膝骨关节炎患者治疗前后血清IL-1β、TNF-α、MMP-13水平比较[Q2(Q1，Q3)，pg/mL]

2.42组不良反应发生情况比较 治疗期间2组均未发生明显不良事件。

KOA是一种常见的严重危害中老年人生活运动的退行性关节病，以关节软骨的变性、破坏及关节边缘和软骨下骨骨质增生为特征，临床以缓慢性膝关节疼痛、僵硬、肿大伴功能障碍为主要表现。在我国，KOA患病率高达18%，其中男性患病概率约为11%，女性患病概率约为19%，其中身处东部地区的中老年人群中KOA患病率高达21%[3]。女性、骨关节炎家族史、逐渐增长的年龄、营养饮食习惯、关节负重等均是KOA发生的危险因素[4]。现代病理研究显示KOA发生不仅与滑膜炎有关，和先天性免疫系统也有一定的相关性[5]。KOA发展与细胞因子破坏影响关节软骨稳态密切相关，其中炎性因子IL-1β在整个致炎过程中处于核心地位，在促进软骨破裂方面表现出强大的生物活性，可诱导多种其他细胞因子参与,并诱导一系列蛋白水解酶如MMP-13破坏软骨[6]。MMP-13在KOA患者中呈高度表达，其是有效的Ⅱ型胶原纤维降解酶，可以优先降解透明软骨特征性Ⅱ型胶原[7]，从而导致软骨破坏。KOA的严重程度常与TNF-α水平呈正比，TNF-α通过抑制软骨基质合成、诱导MMPs产生,导致蛋白聚糖和Ⅱ型胶原降解，进而影响软骨的破坏。此外TNF-α参与诱导释放前列腺素E2(PGE2)、一氧化氮(NO)等多种炎性细胞因子，加速炎症发生发展；
其对滑膜周围血管产生一定的刺激作用，可导致滑膜腺体萎缩，间接诱导KOA的发生[8]。故本研究通过观察这些参与炎症反应、关节软骨破坏的细胞因子水平来评估治疗效果。

中医认为KOA属“痹证”“骨痹”“肾痹”等范畴[9]。现代医家根据其膝关节疼痛、肿胀及其后期出现的关节痿废不用、活动受限等特点，将其归为“蹇膝”一类[10]。《圣济总录》提出：“肾主腰，肝主筋，筋聚于膝。若肾脏虚损，肝元伤惫，则筋骨受病，故腰膝为之不利。”吴门医派代表人物叶天士认为痹证发生乃久病、久痛入络，可有络实、络虚之分。络实乃风、寒、湿、热侵袭人体，导致痰、瘀等病理产物痹阻经络；
络虚乃机体气血亏虚、肝肾不足所致[11]。外感内因交杂，故痹久难愈。结合一众医家经验，可见肝肾不足乃导致筋骨不利的重要因素，且临床上大多数为老年患者，年老肝肾亏虚，乃发病的内在病因，治以补益肝肾、强健筋骨。

作为苏州地区中医院，结合当地患者肝肾亏虚、邪热内结、病久难愈的特点，传承叶天士提出“久病入络”的治痹思路,苏州市中医医院风湿科高忠恩主任结合临床经验, 总结出“益气补肾，养阴通络”的治疗骨痹大法，首创具有鲜明吴中医药清灵平和特色的中成药——芪龙风湿丸。叶天士治痹，长于内外同调、寒热并举，祛风、散寒、透热又兼顾利湿、化痰、行瘀，并且重于益气养血、滋补肝肾以固本培元。故芪龙风湿丸以益气血、补肝肾药物为主，辅以养阴、搜邪剔络之品，调和营卫，通达经络，使气血充、肝肾荣、痹痛缓。方中黄芪、桂枝乃治痹方剂中常用药对，两药配伍大行益气生血、温经通脉之效，可有效缓解久痹气血周流不畅、经脉痹阻而痛之症。现代药理研究证明黄芪的主要成分为皂苷类、黄酮类和多糖类，抗氧化作用明显，可调节机体免疫功能[12]。桂枝的主要成分包括有机酸类和挥发油类，通过减少PGE2和环氧化酶2(COX-2)的分泌，起到解热镇痛抗炎的作用[13],从而减缓关节破坏及减轻疼痛症状。桑寄生、川断和狗脊乃补肝肾、强筋骨、祛风湿要药，桑寄生可以抑制IL-1、IL-6的分泌从而缓解骨关节炎的肿痛[14]；
川断含有挥发油、生物碱等，不仅能够抗氧化、抗衰老，还有抗炎、调节免疫等作用，其通过促进Ⅰ型前胶原的表达从而减缓成骨细胞凋亡[15]；
狗脊可有效调控成骨细胞增殖与分化，可抑制炎性细胞因子表达，也具有抗炎镇痛之效[16]。生地、石斛二药联合大补气阴，知母长于清热滋阴，故清热与养阴并举，阴津固而伏热泄，补而不滞，可以调节免疫、抗氧化等。桑枝、鸡血藤、青风藤皆是祛风湿、通经络佳品，用于各类风湿痹病，有显著的抗炎镇痛效果。叶天士擅用虫类药，“取蠕动之物，松透病根”[17]，主要应用于久痹、顽痹，故用广地龙搜剔病灶、窜透经络，现代研究显示地龙醇提取物有明显的抗炎镇痛作用，可有效缓解肿痛[18]。全方甘润辛通，通补双管齐下。

本研究结果显示，加服芪龙风湿丸可以有效缓KOA患者关节肿痛、活动受限等症状，能在一定程度上减轻病情，改善关节功能，提高生活质量。且加服芪龙风湿丸可有效降低KOA患者血清IL-1β、TNF-α水平，从而抑制炎症反应对关节软骨的破坏。2组治疗后MMP-13水平均较治疗前下降，但2组比较无明显差异，分析原因为MMP-13在KOA中的作用机制仍不明确，且本次样本量较小，芪龙风湿丸对MMP-13的调节作用仍需进一步验证。本研究临床观察期间未发生不良事件，说明其应用较安全。

总之，此次研究从细胞因子层面明确了芪龙风湿丸治疗肝肾不足型KOA患者的部分作用机制，证明了吴门医派“益气通络”治痹思路的可行性，为KOA患者提供了一条理论与实践相结合的安全有效的治法。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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