阿加曲班和贝前列素钠联合治疗对下肢动脉硬化闭塞症患者血液流变学及血清炎症因子的影响

黄攀登，董利平，吴佳宏，胡远想，孔 洁，崔玉环，刘俊峰，贾 倩（河北北方学院附属第一医院老年医学科，河北 张家口075000）

下肢动脉硬化闭塞症（arteriosclerosis obliterans，ASO）是指动脉粥样硬化所致上下肢动脉血供受阻，肢体缺血产生间歇性跛行、静息痛，伴远端动脉搏动减弱或消失、狭窄部闻及收缩期杂音的一种血管病变[1-2]。报道显示ASO致残率高，占外伤性截肢患者的50%[3]。研究[4]证实血液流变学、炎症反应等与血栓前状态和血栓栓塞性疾病的发生发展密切相关。以往主要采用前列腺环素药物以扩张血管，抑制血小板黏附聚集和平滑肌迁移、增殖等，但单药治疗效果不理想[5]。阿加曲班作为一种新型凝血酶抑制剂，能够可逆性结合凝血酶催化位点，明显降低血浆中凝血酶-抗凝血酶复合物水平，对改善患者血液高凝状态有积极作用[6-7]。本研究主要分析贝前列素钠联合阿加曲班对ASO患者的临床治疗效果，以期为临床治疗提供参考。

1.1 研究对象

收集2020年7月 – 2021年7月我院住院部收治的120例ASO患者为研究对象，随机分为对照组和观察组，每组各60例。纳入标准：①符合ASO有关诊断标准[7]；
②常规抗动脉硬化治疗，年龄≥65岁；
③具有相关临床表现，局部组织缺血改变，有间歇性跛行或静息痛、下肢麻木或发凉等症状；
④足背动脉搏动减弱或消失；
⑤多普勒彩超检查发现胫前动脉，胫后动脉，腓动脉狭窄；
⑥四肢血流多普勒检查踝肱指数（ankle brachial index，ABI）低于0.9。排除标准：①使用抗凝药物患者（如支架术后、肺栓塞后续治疗等）；
②近期有鼻衄、消化道出血、血尿及其他出血性疾病；
③对本药过敏；
④心、肺、肝、肾功能不全；
⑤颅内出血或出血性脑梗阻；
⑥脑栓塞或高度意识障碍。本研究经医院伦理委员会批准（伦审批号20222367），所有入选者均签署知情同意书。

1.2 方法

对照组：给予患者贝前列素钠片（北京泰德制药有限公司，规格：40 μg，批号：20181081，40 μg，tid）单药治疗。

观察组：在对照组的基础上联合使用阿加曲班注射液（天津药物研究院药业有限责任公司，规格：20 mL∶10 mg，批号：20191135，10 mg，qd，ivgtt）。2组患者均治疗4周，分为两个阶段：第1 ～ 2周：若治疗后无明显不良反应则进入下一阶段治疗（第3 ～ 4周）。完成两个阶段者视为有效观察病例。患者原患疾病治疗方案不变。

1.3 疗效评估[8]

治愈：临床症状基本消失，患肢血液循环障碍明显改善，步行速度100 ～ 120步·min-1，持续距离≥1500 m且无明显不适。显效：临床症状在一定程度上明显缓解，患肢血液循环障碍有效缓解，步行速度100 ～ 120步·min-1，持续距离≥500 m，轻微不适。有效：临床症状有所缓解，患肢血液循环障碍在一定程度上改善，步行速度100 ～ 120步·min-1，持续距离≥300 m，轻微不适。无效：治疗结束后未达到上述标准。总有效率=（治愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.4 观察指标

①血脂指标：治疗前后采集患者空腹肘部静脉血，常规离心分离血清后，采用全自动生化分析仪完成TC、TG、LDL-C、HDL-C的检测；
②血液流变学指标：治疗前后收集患者外周血4 mL，常规离心分离血浆后，采用全自动血液流变仪（LBY-N6型，北京普利生仪器有限公司）检测血浆中全血高切黏度、中切黏度、低切黏度、血浆黏度、血细胞比容、纤维蛋白；
③下肢血管多普勒超声检查：治疗前后采用日本ES-1000SPM多普勒血流探测仪测定血管内径、血流量和腓动脉中狭窄最严重部位的收缩期峰值血流速度（peak systolic velocity，PSV）；
④血清炎症因子水平：治疗前后采用全自动生化分析仪检测hs-CRP、IL-6、TNF-α水平；
⑤不良反应发生率和截肢率。

1.5 统计学方法

采用SPSS 24.0软件进行统计分析，计数资料采用例（%）表示，两组间比较采用χ2检验；
计量资料采用均数±标准差表示，组间对比采用t检验，P＜ 0.05表示差异有统计学意义。

2.1 患者一般资料

对两组患者性别、年龄、基础疾病以及治疗前实验室指标等进行对比，结果显示一般资料差异无统计学意义（P＞ 0.05），见表1。

表1 患者一般资料Tab 1 General information of patients

2.2 临床疗效

治疗后，观察组总有效率为91.67%，显著高于对照组（78.33%），差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表2。

表2 两组疗效比较. n = 60，例（%）Tab 2 Comparison of curative effect between two groups. n = 60,case(%)

2.3 血脂指标

治疗后两组TC、TG、LDL-C水平均较治疗前降低，且观察组上述指标水平显著低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组血脂指标比较. n = 60，mmol·L-1Tab 3 Comparison of blood lipid indexes between two groups. n = 60, mmol·L-1

2.4 血液流变学

治疗后两组患者全血高切黏度、中切黏度、低切黏度、血浆黏度、血细胞比容、纤维蛋白较均治疗前降低，且观察组低于对照组（P＜ 0.05），见表4。

表4 两组血液流变学指标. n = 60Tab 4 Hemorheological indexes between two groups. n = 60

2.5 下肢血管多普勒超声检查结果

治疗后两组血管内径、血流量均较治疗前增大，PSV较治疗前降低，治疗后观察组血管内径、血流量大于对照组，PSV低于对照组（P＜ 0.05），见表5。

表5 两组下肢血管多普勒超声检查结果. n = 60Tab 5 Doppler ultrasonography results of lower limb vessels between two groups. n = 60

2.6 炎症因子水平

治疗后两组hs-CRP、IL-6、TNF-α较治疗前明显降低，且观察组低于对照组（P＜ 0.05），见表6。

表6 两组血清炎症因子水平变化Tab 6 Changes of serum inflammatory factor levels between two groups

2.7 不良反应发生率和截肢率

治疗期间两组均未发生严重不良反应，观察组中出现头痛2例、过敏反应1例、尿频2例、贫血1例；
对照组中出现尿频、贫血各2例，两组不良反应总发生率比较差异无统计学意义（10.00%vs6.67%，χ2=0.436，P＞ 0.05）。观察组截肢率为3.33%（2/60），对照组为15.00%（9/60），观察组截肢率显著低于对照组（χ2= 4.904，P＜ 0.05）。

流行病学调查显示ASO发生与吸烟、糖尿病、高脂血症、高血压、高凝状态、血液黏着性增高等因素密切相关，及时有效诊治对延缓动脉硬化进程和降低患者截肢率有重要意义[9]。ASO发病基础为动脉粥样硬化，随病情进展，氧化应激反应水平明显增高，同时炎症因子大量释放，hs-CRP是炎症反应的有效标志物，IL-6是心血管事件的独立影响因素，研究[10-11]证实TNF-α通过调节凝血与抗凝系统参与急性心梗和血栓发病的过程。凝血系统异常也是ASO发展的重要原因[12]。血液流变学指标变化与ASO病变程度存在密切关联性，血液黏度是血液流变学研究的重点，可反映血浆中纤维蛋白原、大分子球蛋白含量和血脂水平，血液黏度增高增加了血液对血管壁浸润的机会，导致血管壁内腔增厚、硬化、变粗变窄[13]。

ASO属于一种难治性疾病，药物治疗仍是主要手段，常用药包含抗凝药物、抗血小板药物、扩血管药物等，闫斌等[14]指出阿加曲班联合丁苯酞对分水岭脑梗死患者治疗效果明确，对改善患者神经功能缺损和提高生活能力有积极作用。赵煜辉等[15]报道表明中药汤剂联合贝前列素钠片，可明显调节ASO患者血脂水平和血液流变学指标等，同时改善患者肢体活动度。本研究证实阿加曲班联合贝前列素钠片可更有效调节ASO患者血脂水平和血液流变学、减轻机体炎症反应，与贝前列素钠单药治疗相比，联合用药可明显提高ASO患者的临床疗效（91.67%vs78.33%），且高于以往研究[16]报道的联合用药治疗总有效率，同时本研究结果显示联合用药在改善患者下肢血管动脉血流情况和降低截肢率方面有明显优势。

贝前列素钠中的主要成分为前列环素，是花生四烯酸的一种代谢产物，由血管内皮合成，在抑制钙离子内流及血栓素A2生成中发挥重要作用，被证实有扩张血管及抗血小板聚集的作用，尹婧煜等[17]报道证实贝前列素钠在ASO治疗中对延缓动脉硬化进展、改善患者下肢缺血有一定作用，但效果欠理想。阿加曲班作为一种新型凝血酶抑制剂，具有选择性高、半衰期短和代谢快、时间窗宽等优点，能够与凝血酶催化位点可逆性结合，可明显降低血浆中凝血酶-抗凝血酶复合物的水平[18]。贝前列素钠联合阿加曲班治疗可较好发挥药物协同作用，有效扩血管的同时调节机体凝血状态[19]，早期研究表明阿加曲班对游离及结合的凝血酶均存在明显抑制作用，通过阻断凝血瀑布正反馈，间接抑制凝血酶产生，有效阻断凝血酶诱导或催化的各类反应，并调节血管舒张与收缩功能，下调多种炎症因子水平，抑制血栓形成，阻止ASO疾病进展，避免继发微血栓的形成，降低患者截肢风险[20]。本研究结果显示两组不良反应发生率差异不明显，与单用贝前列素钠治疗相比，联用阿加曲班治疗老年ASO患者不增加不良反应发生的风险，联合用药安全性较好。

本研究证实阿加曲班联合贝前列素钠治疗老年ASO患者疗效明确，有较好的安全性，经积极治疗可延缓疾病进展、减少截肢风险。但本研究同时存在样本量小、单中心研究、未对患者预后随访等不足，今后仍需大样本研究数据支持。

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