贝利尤单抗治疗儿童活动性系统性红斑狼疮伴狼疮性肾炎1例

周仕海，熊亚群，罗 平

系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus，SLE)是一种原因不明的慢性自身免疫性疾病，可累及多个器官系统，最常见皮肤、关节和肾脏，以及血液、神经和心血管系统受累。狼疮性肾炎(Lupus nephritis，LN)发生在大约1/3的SLE患者中，是最常见的严重狼疮表现[1]。B淋巴细胞刺激因子(B lymphocyte stimulator，Blys)与SLE的发病机制密切相关，在SLE患者中常发现Blys过度表达。贝利尤单抗是一种重组人IgG1-λ单克隆抗体，可特异性抑制可溶性Blys，阻止其与B细胞表面的受体结合，促进自身反应性细胞凋亡，进而减少B细胞分化为产生自身抗体的浆细胞[2]。当前，贝利尤单抗在成人SLE患者的疗效已得到证实，美国、日本及欧洲于2019年批准其用于儿童SLE，我国尚未见贝利尤单抗用于儿童SLE伴LN的临床报道，本文首次就贝利尤单抗治疗儿童SLE伴LN的病例进行报道。

患儿，女，14岁，体重 69.4 kg，以“反复颜面红斑、关节肿痛3年余、发热半月”为主诉于2021年8月4日收治于中南大学湘雅医院。2018年3月患儿无明显诱因出现双侧颜面部大片红斑，伴发热，体温波动在38～39 ℃，双下肢肿痛，活动受限，免疫学指标中抗核抗体系列：抗nRNP/Sm(+)，抗核糖体P蛋白(+)，抗核小体(+)，ANA滴度1∶160，抗Sm(+)，抗dsDAN(+)，抗组蛋白(+)，血清补体(C3/C4)检测：补体C3 0.212 g/L，补体C4 0.045 4 mg/L，ESR 109 mm/h；
24 h尿蛋白量为460 mg；
肾穿刺活检病理提示：弥漫球性增生性LN IIb型，免疫荧光：IgA(+++)，IgG(++++)，IgM(+++)，C3(++)，C1q(+++)。诊断为系统性红斑狼疮(重型)、弥漫性增生性狼疮性肾炎IIb，予甲泼尼龙900 mg+环磷酰胺0.8 g冲击，继以甲泼尼龙片48 mg/d、羟氯喹0.3 g qd、吗替麦考酚酯0.75 g bid治疗原发病。2018年6月25日患者达到完全缓解、尿蛋白转阴，激素逐渐减量。2019年9月再次出现狼疮活动，表现为发热(最高体温39.0 ℃)、畏寒、寒战、双膝关节疼痛、面颈部皮疹、口腔溃疡、双下肢皮肤紫癜(以臀部和双小腿为主)，检查提示多种自身抗体阳性，C3、C4持续降低、血液系统受累(WBC 2.2×109/L，Hb 71.0 g/L，PLT 121×109/L)，调整甲泼尼龙片至48 mg/d，余治疗同前，效果欠佳。2020年11月激素逐渐减量至4 mg qd后，患儿出现关节肿痛，以双膝关节为主，影响行走，夜间疼痛加重，日间活动时疼痛较明显，调整甲泼尼龙片至24 mg qd(每月减量4 mg)，余治疗不变。4个月后患儿再次出现间断关节疼痛，颜面部皮疹加深，且无明显诱因开始出现发热，最高体温 40 ℃，间断呕吐，复查狼疮全套显示多种抗体阳性、高滴度，补体C3、C4仍较低(C3:0.278 g/L，C4:0.065 5 g/L)，CRP 72.4 mg/L，ESR 100 mm/h，尿常规示尿蛋白0.3 g/L、潜血3+(200/μl)，血常规WBC 2.9×109/L，Hb 105.0 g/L，PLT 116×109/L。鉴于患儿SLE反复发作，多次大剂量甲泼尼龙加环磷酰胺冲击疗效欠佳，加之长期大剂量使用激素可能存在不良反应，与患儿家长沟通后，决定试用贝利尤单抗(10 mg/kg，前3剂每2周1次，之后每4周1次)联合标准治疗方案(甲泼尼龙 20 mg qd+吗替麦考酚酯0.75 g bid+羟氯喹 0.2 g qd)治疗。治疗4个月后，患者血液系统受累情况，尤其是贫血得到明显改善，补体C3、C4明显上升，ESR显著下降，CRP达到正常值。甲泼尼龙片给药剂量逐渐减至4 mg，蛋白尿持续阴性、无关节肿痛、无发热、皮疹消退。与治疗前相比，患儿临床症状明显改善，目前患儿病情仍在持续稳定改善中，SLEDAI 评分为4分，为轻度SLE活动。各项临床指标变化见表1。

表1 多次贝利尤单抗联合标准方案治疗后患儿各项指标变化

2.1 免疫抑制剂治疗方案调整 本例患儿“系统性红斑狼疮(重型)、活动性狼疮性肾炎”诊断明确，主要表现为反复多关节疼痛、发热，血液系统受累，多种自身抗体阳性，补体C3、C4持续低下，肾穿刺病理示弥漫球性增生性LN ⅡB型。根据《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》推荐，对于经糖皮质激素和/或免疫抑制剂治疗效果不佳、不耐受或复发的SLE 患者，可考虑使用生物制剂进行治疗[3]。由于患儿病情反复，经多次大剂量糖皮质激素联合环磷酰胺冲击治疗，继予足量糖皮质激素联合吗替麦考酚酯片治疗后，疗效不佳。为了降低疾病活动度、预防疾病复发，调整治疗方案为甲泼尼龙20 mg qd(每月减量4 mg)联合吗替麦考酚酯0.75 g bid及羟氯喹 0.2 g qd的基础上加用贝利尤单抗，联合治疗4个月后，患儿补体C3、C4持续上升，CRP、ESR、Hb、PLT等也较前明显改善，SLEDAI-2000评分由15分下降至4分，疾病活动度由重度降至轻度。目前患儿临床症状得到明显改善，病情持续稳定，糖皮质激素减至最低维持剂量，治疗过程中未发生明显不良反应。

2.2 贝利尤单抗用于儿童SLE和LN的疗效 与成人相比，儿童SLE的疾病活动性、发病率和死亡率，以及其他器官包括肾脏、神经系统和血液系统受累率均明显增加，通常需要更早、更积极的免疫抑制药物治疗以控制疾病[4-5]。贝利尤单抗是首个获FDA批准用于治疗SLE的生物制剂，多个临床研究均已证实其对儿童SLE及LN均有较好的疗效。一项贝利尤单抗治疗39例SLE患儿的有效性和安全性研究显示[6]，41% 的患儿在使用贝利尤单抗治疗3个月后获得良好的临床反应，其中18%的患儿C3水平至少提高 25%，44%的患儿抗 dsDNA 值下降至少25%；
至第6个月时，获得良好临床反应的患儿比例进一步提高至65%，平均泼尼松等效剂量从17 mg/d降至11 mg/d，且35%的SLE患儿实现糖皮质激素减停。在患有活动性SLE儿童中进行的II期PLUTO研究表明，与安慰剂组相比，贝利尤单抗组在52周时达到SRI-4(SLE responder index-4，SLE反应指数-4)及SRI-6患儿与安慰剂组比较明显偏高(SRI-4：52.8%vs. 43.6%；
SRI6：41.2%vs. 34.2%)；
SLE严重发作的患儿数明显少于安慰剂组(17.0%vs. 35.0%)，且发作频率更低、发作中位时间间隔更长(159.5 dvs. 82 d)，严重复发的风险也较安慰剂组降低64%[7]。主要终点SRI-4的贝叶斯分析表明，贝利尤单抗用于儿童SLE具有良好的获益[8]。

除了对SLE有显著的疗效外，贝利尤单抗也可改善儿童LN的治疗结局。在上述PLUTO研究开始时伴有肾脏受累的患儿，贝利尤单抗组40%的患儿在终点时获得肾脏缓解，而安慰剂组仅为12.5%；
此外，研究终点第52周出现新的肾脏受累患儿例数也少于安慰剂组(9.3%vs.12.5%)[7]；
另一项贝利尤单抗治疗儿童狼疮性肾炎III期临床研究表明，经贝利尤单抗治疗后，出现主要肾脏疗效应答(Primary efficacy renal response，PERR)及完全肾脏反应(Complete remission rate，CRR)患儿明显高于安慰剂组，发生肾脏相关事件或死亡风险的患儿比例显著低于安慰剂组[9]。Fontana等[10]首次报道1例经大剂量糖皮质激素、吗替麦考酚酯、利妥昔单抗及环磷酰胺等治疗后仍无效，最终进展为严重LN的患儿，予贝利尤单抗治疗6个月后，其临床症状得到明显改善，疾病活动度由重度降至轻度(SLEDAI评分由38分降至10分)，关节炎症状逐渐改善；
血清补体C3和C4、抗dsDNA抗体滴度、蛋白尿、血尿快速恢复至正常值范围；
在糖皮质激素减量过程中，肾功能趋于正常，且患者在使用贝利尤单抗治疗过程中，耐受性良好，未发生不良事件。

本例患儿接受贝利尤单抗治疗后，血肌酐清除率(Scr)及尿素氮较治疗前均明显下降，同时白蛋白/球蛋白比值(Albumin/globulin ratio，AGR)也较治疗前明显上升，与既往报道结果相似[11]。有报道，低AGR与亚洲SLE患者最终发展为LN的风险增加密切相关，同时AGR也可作为LN预后的潜在指标[12-13]。尽管暂未再次行肾穿刺活检，本病例中患儿在贝利尤单抗联合标准治疗前AGR降低，给予贝利尤单抗治疗4次后，AGR升高至正常范围，尿蛋白持续阴性，这也提示贝利尤单抗可延缓患儿LN进展。

2.3 贝利尤单抗对贫血的影响 本病例中，贝利尤单抗可明显改善SLE患儿的贫血症状，患儿用药前已出现明显的血液系统受累，主要表现为贫血，经贝利尤单抗联合标准方案治疗后，Hb及RBC逐渐升高，至末次给药前均上升至正常范围内。SLE相关性贫血是由抗红细胞自身抗体介导RBC的破坏增加引起的,而自身抗体则由组织和循环自身反应性B细胞产生[14]，贝利尤单抗通过结合可溶性BLys，抑制B细胞(包括自身反应性B细胞)存活，并减少B细胞向产生Ig的浆细胞分化，导致自身抗体产生减少。因此，贝利尤单抗可能是SLE免疫相关性贫血，尤其是难治性免疫相关性贫血患者的新治疗方案，但其具体机制还有待进一步研究。

2.4 贝利尤单抗在SLE患儿中的安全性 总体上，贝利尤单抗在儿童中的不良反应发生率与成人相似(35.8%vs. 36.2%)，但带状疱疹的发生率高于成人(9.4%vs. 3.8%)[15]。最常见的不良反应为感染，包括上呼吸道感染、蜂窝组织炎、肺炎和泌尿道感染[16-18]，输液反应、超敏反应，关节痛、头痛也常被报告[19]。尽管贝利尤单抗致恶性肿瘤仅在成人临床试验中有报道[9]，但在儿童中也需要关注。最近，贝利尤单抗在中国健康志愿者的安全性研究表明，皮下给药的不良反应总发生率较静脉给药高，两种给药途径不良反应发生类型不尽相同，其中皮下注射常见不良反应为注射部位疼痛(79.2%)、口咽痛(20.8%)、口腔溃疡(6.7%)、中性粒细胞减少(16.7%)、血尿(12.5%)及血液 IgM 降低(12.5%)；
而静脉给药以腹泻(16.7%)、血尿酸升高(16.7%)、白细胞计数升高(16.7%)、上呼吸道感染(16.7%)及疲惫(16.7%)较常见[20]。Stohl等[21]报道，接受贝利尤单抗治疗的患者中，2.7%的患者出现了抑郁，0.4%的患者出现严重的自杀倾向。与成人SLE患者比较，儿童SLE的神经精神症状更为突出。此外，由于经常去医院、服用多种药物以及感觉与同龄人不同，SLE儿童更容易出现抑郁和焦虑[22-23]。因此，贝利尤单抗应用于儿童时，需特别关注其神经精神的不良反应，包括癫痫、抑郁、自杀倾向等。在PLUTO 研究中，贝利尤单抗组患儿抑郁或自杀倾向的发生率为1.9%[7]，安慰剂组有8%自杀意念的不良事件发生，贝利尤单抗组尚未发生该类事件，两组均无自杀事件的报告。因此儿童在行贝利尤单抗治疗之前，应进行全面系统的心理健康状况评估，特别是有精神疾病史的患儿。本例患儿对贝利尤单抗耐受性良好，用药期间未出现明显的不良反应或不良事件。

目前，患儿病情仍在持续改善中，在糖皮质激素减量至4 mg维持剂量后未出现SLE复发和加重，未再发生贫血，尿蛋白持续阴性。患儿对贝利尤单抗具有良好的耐受性，无不良反应或不良事件发生。此病例提示贝利尤单抗能够持久控制儿童SLE疾病活动，减少糖皮质激素用量，减少肾脏、关节、皮肤等损伤，改善血液系统受累。

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