医疗器械中应用的纳米材料安全性评价研究进展

叶晴 柯军 卢翰生 洪黄立 广东省医疗器械质量监督检验所 （广东 广州 510663）

内容提要：
结合毒理学和毒代动力学，以纳米材料的表征、暴露途径、毒代动力学和毒理学分析建立了纳米材料医疗器械的安全性评价框架，并确定了纳米材料医疗器械的安全性评价流程，包括纳米颗粒释放的概率、纳米粒子的分布、毒理学评估以及风险评估。展望了纳米材料医疗器械安全性研究的发展趋势，以使得纳米材料医疗器械更加的安全。

纳米技术与材料的诞生不但解决了医疗材料方面缺失的问题，也在医疗器械方面使医疗技术水平上了一个大的台阶。由于纳米材料具有不同于常规材料的特殊性质，比如比表面积大、抗菌活性强、小尺寸效应以及独特的粒径所具备的物理、机械和生物特性，使得传统的材料表征、安全性和有效性评价体系可能不（或者不完全）适合纳米医疗器械的安全风险控制。因此需要对纳米材料的安全评估和管理方式进行特殊考虑。本文对于应用纳米材料医疗器械的安全性评估和控制安全风险的管理方式进行了综述。

纳米材料具有独特的固体微粒和物理化学特性使得其具备不同于传统材料的独特的物理和化学效应。其主要具有体积效应、表面效应、量子尺寸、量子隧道和介电限域等五大效应[1]。这些独特的效应使得纳米材料一经问世就得到了广泛的关注，并且应用于各个领域。目前，国际上对纳米材料在医疗器械领域已有广泛应用。由于纳米材料自身特殊的性质，在应用过程中要更加注重其引起的生物安全性问题。首先，纳米颗粒结构特殊，能够轻易地进入人体，并且能够穿透细胞膜进入细胞，引起类似环境超细颗粒物所导致的炎症反应。其次，纳米材料的比表面积巨大，表面活性高，纳米颗粒的这一特性可能导致其对生物体毒性效应的放大。此外，纳米材料的主要暴露途径是通过呼吸道或者皮肤，接触纳米材料的机会就大得多[2]。有研究者评估了国内市场在售的几款含银敷料的细胞毒性，结果表明，绝大部分的细胞毒性为Ⅲ级及以上，生物相容性差[3]。因此，在应用过程中要更加注重其引起的生物安全性问题，加强对其监管，严格评估其安全性和有效性。

1.1 医疗器械用纳米材料的表征

纳米材料表现出独特的性能并且打破了传统的“剂量-效应”关系，其作用效应和毒理效应与纳米材料的尺寸、形状、表面形貌和团聚/聚集状态等多重因素有关，而这些往往是直接相关的[4]。因此，在含纳米材料的医疗器械的设计、开发和最终生产的所有阶段，必须要对纳米材料的这些特性进行精确的识别和表征，进而使得纳米材料及其制品具有质量可控性。评估含有纳米材料的医疗器械安全性的第一步是对用作医疗器械生产起始材料的纳米材料进行化学鉴定和表征，包括鉴定可能的杂质。表征过程中要找出纳米材料的特征数据以利于对最终的医疗器械产品进行表征，并且对于相似的纳米材料或者同一纳米材料的不同形式，即使有相似的物理化学性质也要进行单独的安全性评价。

1.2 医疗器械用纳米材料的暴露途径

纳米医学中使用了各种各样的纳米材料，包括基于脂质、蛋白质、DNA/RNA或其他天然材料和物质的材料，以及基于聚合物的可降解和不可降解的材料[5]。医疗器械中使用的可能含有纳米材料的物质是颜料和填料，诸如碳纳米管、金刚石、炭黑和碳纤维等各种已知形式的碳也经常被使用。此外，还使用了许多不同种类的金属和金属氧化物，以及二氧化硅、量子点和一些不容易归入更大类别的特定类型。一般来说，暴露的最高可能性与由“游离”纳米材料组成的设备或作为医疗设备表面涂层的纳米材料的释放/松动有关。纳米材料作为医疗器械涂层存在，以及由于含有纳米材料的医疗器械的（生物）降解而产生的化学分解或磨损过程。在某些应用中，医疗器械必须在应用过程中进行研磨、抛光或成形，例如牙科填充物。当纳米材料固定在医疗器械的表面（例如作为植入物的涂层）或嵌入医疗器械的材料中时，其中的纳米材料也可能由于降解或磨损过程造成暴露。

不含纳米材料的医疗器械的降解也可能会产生纳米级颗粒。固体或多孔的块状材料都可以由于水解或催化作用而降解，最终降解可能导致产生纳米粒子。在材料的研磨或磨损过程中，纳米颗粒可通过机械加工、风化、洗涤、接触和焚烧等方式进行释放[6]。在医疗器械的抛光过程中也会产生纳米颗粒，在实验室表面研磨或抛光牙科复合材料后的碎屑中以及牙科修复后的气溶胶中检测到纳米尺寸范围的颗粒[7]。而且释放的纳米材料不一定包含医疗器械中的原始纳米材料，它们可能被基质材料覆盖[8]。此外，当纳米材料与基质结合时，其毒性可能不同于原始纳米材料的毒性。

1.3 医疗器械用纳米材料的毒代动力学评价

毒代动力学试验可以提供纳米材料在人体中的行为和作用方式的信息，并且可以让人们对受到纳米材料毒性侵害的靶器官有深入的了解。与其他物质一样，纳米材料的毒代动力学特性可以通过四个过程来描述：吸收、分布、代谢和排泄（ADME）[4]。①吸收：即纳米材料进入人体的方式，这与所使用的医疗器械有关，任何的进入途径都是有可能的。对于溶解的化学物质，组织的吸收和释放通常取决于血液浓度，并且通常会达到血液和器官浓度之间的平衡。②分布：与非纳米材料相比，纳米材料的性质可能会改变毒代动力学和组织分布，因此评估纳米材料在典型分布器官中的存在尤其重要，这些器官具有增加纳米颗粒的吸收能力。纳米颗粒的生物分布受到许多因素的影响，包括尺寸、表面电荷和表面组成，如蛋白质结合和涂层。③代谢和排泄：纳米材料的代谢和排泄目前是研究的热点和难点，Landsiedel[9]报道了某些纳米颗粒可以被代谢，但是对于固体颗粒的纳米材料如何进行代谢目前没有明确的结论。纳米材料的毒代动力学研究，通常采用纳米材料的化合物或者本体形式的已知检测方法，其重点是纳米材料检测系统是否可用。

1.4 医疗器械用纳米材料的毒理学评价

含有纳米材料的单个医疗器械的毒性测试取决于其外部和内部暴露的可能性。但是，目前可用的测试方法，无论是体外还是体内，都没有针对纳米材料进行过专门验证。目前只有少数硅基模型可用于纳米材料[10]。与可溶性化学品不同，纳米材料通常以不溶性或部分可溶性纳米颗粒和/或更大的团聚体和聚集体的悬浮/分散体存在，这可能会影响测试系统。由于纳米材料可能获得新的“生物特性”，即通过生物分子（生物电晕）在其表面的吸附获得新的特性，因此在毒理学研究期间，评估这些物质之间的相互作用以及它们如何与生物体的生理反应相互作用是至关重要的[11]。此外，纳米材料可能会诱发一些意想不到的毒性，例如银纳米线诱导的自噬标记物。纳米材料的危害性可能源于其尺寸相关的能力，即容易进入生物系统，并通过形成新的蛋白质复合物或增强蛋白质降解来改变蛋白质的结构，从而具有毒性。由于纳米材料的比表面积较大，其毒性评估若采用重量或体积单位（如mg/kg或mg/L）来衡量和表示可能是不适用的，可以采用比表面积或粒子数描述可能的剂量-效应关系。

应用纳米材料的医疗器械风险评估最重要的因素是纳米材料从医疗器械中释放的可能性，应按照GB/T 16886.1-2011《医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验》的要求进行风险评估[12]。根据获得的纳米材料特性、用途或医疗器械的信息以及根据上文的叙述，提出了如下的纳米颗粒风险评估的方法。

第一阶段：纳米颗粒释放的概率。此阶段的目的是考虑纳米颗粒释放的概率，以评估是设备固有特性导致的还是由于植入后的磨损导致的潜在暴露。当纳米材料释放的概率很大或者释放量未知时，必须要对颗粒的物理化学性质进行评估，评估过程中的纳米颗粒必须要与实际场景中的一致。目前可确定的会导致纳米颗粒释放的场景有机械加工，风化，洗涤，接触和焚烧。另外纳米颗粒的物理化学性质如水溶性、粒度分布和形状、聚结和解聚的能力等性质需要考虑。当确定了纳米材料的释放概率、释放速率和数量时，需要考虑医疗器械与人体接触的潜在持续时间，因此需要进行进一步的评估。

第二阶段：纳米粒子的分布和持久性。该阶段的主要目的是根据上述潜在暴露概率，确定颗粒的毒代动力学，以解决下一个阶段所需的毒性试验。另一个需要考虑的问题是粒子释放到生物介质中的持久性/稳定性。纳米颗粒一旦进入体循环，将对生物体产生严重的影响，因此必须评估纳米颗粒进入体循环的可能性及其分布。颗粒在特定组织中的数量和持续时间是影响发生不良反应可能性的重要因素，在可能出现释放的情况下，可能需要对其进行毒代动力学研究，以充分描述内部暴露的特征。

第三阶段：危害评估（毒理学评估）。如果在第一阶段和第二阶段中未确定微粒释放，则可依据现行的检测方法评估医疗器械的局部效应。假设有纳米颗粒释放出来，则首先需要确定释放的位置，这是至关重要的。然后确定是否进入体循环，如果不进入体循环则可在体外系统中初步评估其效应。如果纳米颗粒进入体循环，则传统的毒性评估方案需要根据具体的纳米颗粒进行适当的调整。

第四阶段：风险特征描述/风险评估。纳米材料引起的毒性与剂量有关，需要特别注意剂量-反应关系。微小量的纳米颗粒可能对生物体具有微弱的影响，一旦达到一定的剂量则会对生物体产生毒性。在评估纳米颗粒毒性风险时需要将靶器官中发现的微粒水平与剂量-反应关系进行比较，这样才能获得较准确的毒性风险。

目前，我国在纳米材料安全性方面的研究已经取得了一些初步的研究结果。但是我国关于纳米材料风险评估的研究与发达国家相比还有一定差距，如缺乏对纳米材料生产、使用、转化等整个生命周期的了解，对通过吸入途径进入体内的纳米材料的安全性问题研究较多而其他途径研究很少，缺乏合适的体外实验毒理学终点及确定剂量的标准等。

我国是纳米技术标准化技术委员会的主席顾问组亚洲代表国，国家纳米科学中心参与了多项ISO标准的起草工作，其牵头起草的ISO/IEC TS 13278《纳米技术-采用感应耦合等离子质谱法测定碳纳米管样品的杂质元素》已于2011年10月31日发布。中国食品药品检定研究院参与了多项纳米生物材料类医疗器械的制修订工作[13]。但是具体的制样方法，试验方法，评价项目等多项具体的评价项目存在争议，评价指标和检测方法还需要进一步的完善和验证。

随着越来越多的新型纳米材料应用于医疗器械领域，纳米材料医疗器械的安全性问题也越来越受到科研人员和企业的重视，尤其是纳米材料的安全性评价方面。通过建立科学的适当的评价体系，可以为政府制订纳米材料医疗器械安全风险，监管模式和指导原则等提供技术支持。从而推动纳米材料医疗器械行业的健康发展。建立纳米颗粒毒性数据库，发展纳米毒理学，同时涉及风险管理和伦理等问题，以使得纳米材料医疗器械更加的安全。

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