基于“关联网络”探索外来药物的中药药性——以玛咖为例＊

李彦志，胡建邦，张 璇，李 轶，任 缘，龙 飞＊＊，吕光华

（1.成都中医药大学药学院西南特色中药资源国家重点实验室 成都 611137；
2.重庆第二师范学院生物与化学工程系 重庆 400067；
3.成都中医药大学民族医药学院 成都 611137）

全世界各民族都有应用天然药物的历史，不同民族的天然药物常伴随商贸、政治、文化等活动传播交流。外来药物引入我国始于商周时期，随着历代对外交流的深化，引入的品种和数量逐渐丰富。在我国首部本草学著作《神农本草经》中就记载了6种外来药物；
五代十国时期出现了第一本记载外来药物的专著《海药本草》，其中系统收载了96种外来药物[1]。有学者统计出先秦至东汉、两晋南北朝、隋唐、宋元、明清时期分别有6、13、198、500、147味外来中药被收录记载[2]。外来药物中药化的历史源流展现出中国自古就有将外来药物引进为中药的开放态度。外来药物的中药化有利于扩大中药新药研发的空间，提高使用外来药物的水平，进一步提升中医药的国际影响力等。

外来药物转变为中药的关键点是在中医药理论的指导下使用，有明确的中药药性。以西洋参与金鸡纳为例，二者几乎同一时间传入我国，当时的本草学家观察到西洋参与人参在外形、功效等方面有诸多关联，进而运用中医药理论将其转变为中药，迄今仍然被中医广泛应用；
金鸡纳虽然曾治好康熙皇帝的疟疾，但可能囿于时代的局限，它与传统中药之间的潜在关联未被认知，较难通过中医药理论指导其使用，难以“中药化”[3]。开展中药药性研究被公认为外来天然药物中药化研究的核心内容[1]。中药药性是中药秉承自然环境因素之变化，用于调整机体状态，便于临床辨证运用，运用中国哲学方法高度概括而形成的药物属性[4]。

进入新时代以来，随着“一带一路”建设，国际传统医药交流日益频繁，为扩大中药的来源提供了新的机遇。目前已有学者围绕外来药物开展其中药药性的研究。研究路径主要是在现有文献的基础上，结合中医药理论进行分析讨论，再加以实验验证，并在临床实践中不断地加以修正、完善[1-2]。但现阶段这种类似于中医先贤将外来药物“归化”的方法尚缺乏一定的标准，而更多倚重研究者个人的经验，达成业界共识并推广的进度缓慢[5]。本研究基于当代高速发展的信息技术，借鉴网络药理学的方法创新性地提出了一种基于“外来药物-药理作用-传统中药-药性”网络探索外来药物“药性”的新方法，为外来天然药物中药化研究提供了新思路。

网络药理学基于“疾病-基因-靶点-药物”相互作用网络，从网络的层面观察药物对疾病的干预与影响，揭示复杂药物协同作用于人体的奥秘，找出高效低毒的多靶点新药[6]。网络药理学着眼于化合物、靶点、通路间的复杂网络关系探讨中药的作用机制与物质基础取得了良好的成效，目前应用广泛。“中药药性”和“药理作用”分别是中医药理论和现代医药理论对药物对机体作用的描述，它们都源于医生的临床实践，并具有共同的物质载体[7]。尽管同一药物对机体作用的表述因为理论差异而不同，但二者作为同一物质在不同时空临床应用经验的总结，理应具有内在联系。有研究者应用数据挖掘的方法发现具有相同药理作用的中药多具有相同功效，证明中药功效和现代药理作用之间确实存在一定关联[8]。本研究中“外来药物-药理作用”的关联性来源于其他民族医学的临床实践及现代药理学研究；
“药理作用-传统中药”关联的构建则来源于现代中药用药规律分析文献，因其研究素材是中医师的临床处方，故其可靠性和科学性能被中医临床的有效性所支撑；
而“传统中药-药性”的关联则是中医先贤们数千年实践成果的结晶。近年来，大量研究说明中药、药性、药理作用之间也具有客观存在的复杂网络关系。本研究认为可以借鉴网络药理学的研究手段对它们的复杂关系进行可视化呈现，并加以分析，以“药理作用-传统中药”关联性为枢纽，综合中医药理论和现代医药理论两种理论指导下的临床实践经验，以构建多层次关联网络的方式架起沟通外来药物和中药药性（中医药理论）的桥梁。

Maca（音译为“玛卡”或“玛咖”）是十字花科独行菜属植物玛咖独行菜（Lepidium meyeniiWalp.）的根茎，原产于秘鲁中部的安第斯山区，有“南美人参”的美誉[9]。我国虽然没有应用玛咖的历史，但在2011年就将玛咖列入食品新资源目录，为玛咖在我国的应用提供了法律依据[10]。玛咖在我国的移栽开始于2002年，目前在云南、西藏自治区、四川、吉林、新疆等省区均有种植[11]。在2015年，全国玛咖种植面积达到了60万亩；
截止2016年6月6日，我国与玛咖相关的发明专利已公开1106件[10]。玛咖产业在我国已具较大规模，近年来对于玛咖中药药性的研究也在陆续开展。基于此，本研究以玛咖为例运用构建“外来药物-药理作用-传统中药-药性”关联网络的方法对外来药物的中药药性进行探索。研究流程图见图1。

图1 研究流程图

1.1 整理玛咖的药理作用

在 中 国 知 网（https://www.cnki.net/）和PubMed（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/）上收集近5年（2016年1月1日至2021年3月1日）与玛咖药理作用相关的综述文献，汇总各文献中主要阐述的药理作用并规范表述。整理出各个药理作用出现在综述文献中的频数并导入到WordArt平台（https://wordart.com/）进行可视化呈现。选择出现频数大于平均值的药理作用进行后续研究。

1.2 搜集与药理作用关联性高的传统中药

1.3 整理传统中药的药性

以2020年版《中国药典》[12]为参考依据，整理相关传统中药的四气、五味、归经、功效等信息。如果2020年版《中国药典》未收载，则以第四版《中药学》教材[13]为参考依据。由于功效在不同中药的表述中差异较大，所以本研究在构建网络的过程中将功效解拆为简单的动宾短语，并加以规范，比如将“祛瘀”规范为“化瘀”，将动词“活”、“理”规范为“行”，将动词“益”“健”“滋”“壮”“养”规范为“补”；
将“活气行血”解拆为“行气”和“行血”等。

1.4 构建“玛咖-药理作用-传统中药-药性”网络

整理“玛咖—药理作用—传统中药—药性”之间的关系，并将之导入Cytoscape v3.9.0软件[14]中构建网络，进行可视化呈现。

1.5 构建“药理作用-传统中药-药性”网络

利用Cytoscape v3.9.0软件从“玛咖—药理作用—传统中药—药性”网络中拆分出各个药理作用的“药理作用—传统中药—药性”网络，并运用NetworkAnalyzer插件对各个网络进行拓扑分析，记录每个网络药性节点的度值（Degree，网络中与该节点直接相连的节点数）。

这一步操作为后续的数据处理奠定基础，以便于将玛咖药理作用的主次之别纳入参考范围，并消除不同药理作用相关中药数目不等的影响。此外，“药理作用-传统中药-药性”关联网络综合目前相关研究揭示的药理作用与药性之间的关系，还可以为中药药性的深入研究和中医师临床用药提供一定参考。

1.6 数据处理

以上公式中，A、S1、S2是为了便于表述计算过程而引入的中间变量；
F代表目前各个药理作用在与玛咖相关的综述文献中出现的频数；
d为单个药性节点在某个药理作用的“药理作用-传统中药-药性”网络中的度值；
D为该药理作用的“药理作用-传统中药-药性”网络中同类药性节点度值相加之和；
S1是将不同药理作用网络中某个药性的A值相加；
S2是将同类药性的S1相加；
R为玛咖某个药性的占比值。以上公式计算出的玛咖各药性占比值的意义主要是使与玛咖关联度较高的某一药性进一步凸显，比值越大表明玛咖具有该药性的可能性越大。

以计算玛咖的“温性/四气”为例来说明。改善生育能力在综述文献中的出现频数（F）为7，“改善生育能力-传统中药-药性”网络中温性节点的度值（d）为9，与该药理作用相关的“四气”有5种，包括温、平、微温、大热、寒，这五种药性度值的和为D值，为23，进而可计算出改善生育能力的温性A值，约为2.73。以同样的方法计算出其他几种药理作用的温性A值，相加就得到了玛咖的温性S1值，约为12.98。以同样方法计算出玛咖涉及到的其他四气的S1值，相加就得到了S2值，为43。最后计算出玛咖的温性占比R值为30.20%。

2.1 玛咖的药理作用

共检索到7篇[15-21]近5年内发表的关于玛咖药理作用的综述文献，药理作用出现频率的条形图见图2。共发现与玛咖相关的药理作用18种，每种药理作用出现频率的平均值为2.94，其中大于平均值的药理作用有10种，包括：改善生育能力、抗疲劳、抗氧化、增强免疫力、抗肿瘤、抗骨质疏松、保护神经系统、抑制前列腺增生、抗糖尿病、调节内分泌等。

图2 玛咖的药理作用在综述文献中出现频率的条形图

2.2 “玛咖-药理作用-传统中药-药性”网络

不同药理作用参考的用药规律分析类文献见表1。构建出的“玛咖—药理作用—传统中药—药性”网络见图3。网络中矩形节点代表药理作用，八边形节点代表中药，V形节点代表四气，三角形节点代表五味，菱形节点代表归经，六边形节点代表功效。

图3 “玛咖—药理作用—传统中药—药性”网络

表1 不同药理作用参考的用药规律分析类文献

2.3 “药理作用-传统中药-药性”网络

各个药理作用的“药理作用-传统中药-药性”网络图如下。

与改善生育能力有较大关联的传统中药有23味，其四气以温、平居多，五味以甘、辛为主，多可归于肾、肝经，功效多与补肾、强筋骨、补脾等相关（图4）。

图4 “改善生育能力—传统中药—药性”网络

与抗疲劳有较大关联的传统中药有14味，其四气以平居多，五味以甘、辛为主，多可归于脾、肝经，功效多与止痛、补血、补气等相关（图5）。

图5 “抗疲劳—传统中药—药性”网络

与抗氧化有较大关联的传统中药有19味，其四气以温、平居多，五味以甘、辛为主，多可归于肾、肝经，功效多与补肾、生津、补肝等相关（图6）。

图6 “抗氧化—传统中药—药性”网络

与增强免疫力有较大关联的传统中药有29味，其四气以平居多，五味以甘、苦为主，多可归于肺、肝经，功效多与补气、补血、补脾等相关（图7）。

图7 “增强免疫力—传统中药—药性”网络

与抗肿瘤有较大关联的传统中药有17味，其四气以温、平居多，五味以甘、辛为主，多可归于脾、肺经，功效多与补脾、止痛、补肺等相关（图8）。

图8 “抗肿瘤—传统中药—药性”网络

与抗骨质疏松有较大关联的传统中药有24味，其四气以温居多，五味以甘、辛为主，多可归于肝、肾经，功效多与补肾、补肝、止痛等相关（图9）。

图9 “抗骨质疏松—传统中药—药性”网络

与保护神经系统有较大关联的传统中药有26味，其四气以温居多，五味以甘、辛为主，多可归于肝、肾经，功效多与止痛、行血、补脾等相关（图10）。

图10 “保护神经系统—传统中药—药性”网络

与抑制前列腺增生有较大关联的传统中药有19味，其四气以平居多，五味以甘、苦为主，多可归于肝、肾经，功效多与止痛、行血、清热等相关（图11）。

图11 “抑制前列腺增生—传统中药—药性”网络

与抗糖尿病有较大关联的传统中药有18味，其四气以寒居多，五味以甘、苦为主，多可归于脾、肺经，功效多与清热、生津、泻火等相关（图12）。

图12 “抗糖尿病—传统中药—药性”网络

与调节内分泌有较大关联的传统中药有30味，其四气以平居多，五味以甘、苦为主，多可归于肝、肾经，功效多与补阴、生津、清热等相关（图13）。

图13 “调节内分泌—传统中药—药性”网络

2.4 玛咖的药性占比

经过方法部分阐述的数据处理之后，计算出了玛咖各药性的占比值（图14）。可以看出玛咖的四气以温、平、微温较为突出；
五味以甘、辛、苦较为突出；
归经以肾、肝、脾较为突出，功效主要以补脾、止痛、补肾、补血、生津、补气、利水、补肝、行血、补肺等较为突出。

图14 玛咖的药性占比

2016年中华中医药学会中药基础理论分会在北京组织召开了“外来植物药玛咖中外文献整理及中药药性研究”项目专家论证会,对玛咖的中药药性形成了统一意见：玛咖性平微温，味甘、辛，归肾、肝、脾经，具有补肾益精，强筋壮骨，疏肝健脾的功效[2]。王凯研究发现玛咖对肾阳虚证卵巢早衰大鼠的卵巢养护作用良好，且结合中医药理论认为玛咖对肾-天癸-冲任-胞宫轴和下丘脑-垂体-卵巢-子宫生殖轴有双轴调节作用，认为玛咖性温，味辛、甘、微咸，归脾、肾经，功效为温补肾阳、健脾益气[52]。王淳等学者在中医药理论指导下，以SCI收录的高水平玛咖临床研究文献为依据，以化学成分、药理作用研究文献为佐证，概括出玛咖的中药药性为：性微温，味甘、辛，归肾、肝、脾经，功效为补肾益精、强筋壮骨、疏肝健脾[53]。王子晨研究发现玛咖对于虚寒模型及虚热模型大鼠部分代谢水平、免疫水平以及部分激素均有双向调节作用，且部分指标与肉桂的作用趋势较为相似，认为玛咖的四气为“性平微温”[2]。费文婷等学者通过采用饮食失节、劳倦伤脾双因素法建立脾虚证动物模型,观察玛咖对脾虚小鼠物质、能量代谢的影响,认为玛咖性偏温，具有健脾功效[54]。

关于玛咖的四气和归经，本研究的结果与上述已报道的研究基本一致，发现玛咖平而偏温，归于肾、脾、肝经。

五味方面，本研究认为玛咖以甘味为主，且兼有辛味，与相关报道一致。此外，还认为玛咖具有苦味。苦味的主要特性在于“能泄、能燥、能坚”，即具有清泄火热、泄降气逆、通泄大便、燥湿、坚阴（泻火存阴）等作用[13]。玛咖抑制前列腺增生、抗糖尿病和调节内分泌（主要体现在对更年期综合征的治疗效果）的药理作用均较明显地与苦味相关：前列腺增生的主要证候是肾虚，同时也兼夹瘀、痰、徵、湿、热等[55]；
糖尿病的证候则以阴虚燥热为主[56]；
更年期综合征的证候以肾虚为主，常兼夹水湿、痰浊、瘀血等[57]。这三种相关疾病虽然以虚为主，但常伴有湿、热、瘀等证候，玛咖对它们的治疗效果虽然以补虚为主，但可能也兼有一定的坚阴、燥湿等功效，而且玛咖促进消化的药理作用与苦味“能泄”的特点相契合。此外，相关研究发现玛咖对于虚寒模型及虚热模型大鼠均有调节作用，如果玛咖仅有辛味与甘味，则不太符合其对虚热模型大鼠的调节作用。甘辛合而化阳，甘苦合而化阴，而辛味较强于苦味，最后呈现出一种阴阳偏于协调，而阳略胜于阴的状况，体现在四气当中就是平而偏温，体现在功效中就是气精并补。此外，玛咖的真实滋味以类似于萝卜的辛辣味为主，咀嚼可尝到苦味，咽下后余味甘甜，与本研究的结果较为契合，可进一步佐证玛咖还具有“苦味”。综上，本研究认为玛咖的“五味”以甘味为主，兼有辛、苦味。

功效方面，本研究和相关研究都认为玛咖具有补脾、补肾、补气、疏肝的作用，研究结果显示玛咖还可能具有止痛、补血、生津、利水、行血、补肺等功效。利水、行血、补肺等应当属于一种方法误差，它们的药性占比较小，排名靠后。补血、生津等应该与其具有“补肾益精”的功效相关，血、津和精都属于人体的阴液，虽然存在形式不同，但其本质相同。“止痛”可考虑纳入玛咖的功效之中，该功效不仅药性占比较大，而且中医药理论和现代药理研究都能为其提供支持。中医药理论认为“不通则痛”，玛咖能够疏肝健脾，且补益机体之气，因而气畅淤散，疼痛消除。现代药理研究表明疼痛形成的主要原因是炎症反应[58]，而玛咖也被报道对炎症反应具有抑制作用[59]，且对机体的IL-6（白细胞介素-6）、TNF-α（肿瘤坏死因子-α）、5-HT（5-羟色胺）、DA（多巴胺）等与疼痛相关的细胞因子和神经递质等具有调控能力[59-61]，目前玛咖对于持续性疼痛的缓解作用已经得到了证明[62]。综上，本研究认为玛咖的功效应为“滋肾益精，疏肝止痛，健脾补气”。

综合来看，以玛咖为例，通过构建“外来药物—药理作用—传统中药—药性”关联网络探索外来药物药性的方法对于四气、五味、归经的分析结果与专家研讨和实验验证的结论基本一致，对功效的分析结果与相关研究也具有较高相似度。

以构建关联网络探索外来药物药性的方法简便而准确，并且具备很大的发展空间。“药理作用-中药-药性”这部分网络主要依据现有文献进行构建，未来也可以通过构建数据库的方式进行简化。“外来药物—药理作用—传统中药—药性”关联网络在外来药物和传统中药之间以药理作用为衔接点，而目前对于生命科学的探索已深入到细胞及分子水平，中药和外来药物的物质基础和作用机制被进一步阐明的基础上，还可以构建多层次的“外来药物-相似成分-传统中药-药性”、“外来药物-靶点-传统中药-药性”等网络来综合分析，更深入地揭示外来药物的中药药性。

我国积极建设的“一带一路”将更紧密地连接70%世界人口和30%全球GDP的65个国家和地区，为沿线国家和地区间的传统医药互动交流提供了良机。积极借鉴其他民族的传统医药学，吸纳外来药物进入中医药体系，可能成为中医药学在新时代发展中的新机遇。为此，本研究进行了积极探索，为外来天然药物中药化提供了新的思路和方法。

本研究提出了一种基于“外来药物-药理作用-传统中药-药性”关联网络研究外来药物中药药性的新方法，并运用该方法研究了玛咖的中药药性。研究结果为玛咖进一步的药理研究和中医临床应用提供了参考，其与相关报道吻合性高说明本文提出的方法具有一定的科学性和可行性。

3谭晓蕾.外来药用植物的系统整理及研究.北京:北京协和医学院硕士研究生学业论文,2016.

4唐仕欢,杨洪军,黄璐琦.论中药药性的概念、形成及其意义.中医杂志,2010,51(4):293-296.

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