基于炎症标志物的Nomogram模型预测非小细胞肺癌患者术后生存率

颜海希，卢伟玲，陈帅帅，蔡林灵

(浙江省台州医院 检验科，浙江 临海 317500)

肺癌占男性和女性癌症死因的首位[1]。非小细胞肺癌占肺癌总数的80%～85% ，约 75% 的患者发现时已处于中晚期，术后生存率往往很低。全身性炎症在肿瘤转移和发展的各个阶段都起着重要作用[2-4]，如中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)、淋巴细胞与单核细胞比值(lymphocyte-to-monocyte ratio，LMR)、血小板与淋巴细胞比值(platelet-lymphocyte ratio，PLR)在原发性肝癌、肾癌、转移性结直肠癌的治疗中都作为重要的预后因素。列线图已被广泛用于量化癌症的风险，如胃癌、肾癌、直肠癌等[5-7]，但很少有研究提到炎症指标结合临床病理指标的列线图来预测非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者手术治疗后的总体生存，尤其是在中国人群。本研究旨在构建一个结合人口统计学和临床病理学变量及炎症指标的列线图，来预测NSCLC患者术后的生存情况。

1.1 研究对象 回顾性分析2010年1月—2015年10月在浙江省台州医院进行肺癌根治切除术的非小细胞肺癌患者临床资料。纳入标准：①18岁以上；
②通过组织病理学确诊为NSCLC(包括腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌)；
③患者未接受新辅助治疗；
④术前可获得一周内的实验室检查资料；
⑤进行肺癌根治术；
⑥患者以前没有服用抗炎药或接受免疫抑制治疗；
⑦近期无类固醇暴露或慢性炎性疾病，包括自身免疫性疾病和感染。最后共纳入817例非小细胞肺癌患者，其中男性506例、女性311例。本研究通过浙江省台州医院伦理委员会审核同意。

1.2 随访 根据具体方案，患者出院后通过电话或门诊对其进行随访，第1年每3个月一次，第2年以后每6个月一次，随访截止时间为2017年4月30日。统计随访期间患者的总生存时间(overall survival time，OS)，OS定义为手术时间与死亡日期或最新随访日期之间的时间间隔。

1.3 统计学方法 利用X-tile软件根据OS确定LMR、NLR、PLR、PDW和RDW的最佳临界值，采用单因素与多因素Cox生存分析确定NSCLC患者术后的独立危险因素，从而得出炎症标志物的Nomogram模型。使用校准曲线及Harrell一致性指数(C-index)来比较炎症标志物的预后诺模图的性能，通过决策曲线分析来比较Nomogram与TMN分期的临床效用。本研究中所得数据使用SPSS 22.0版和R软件3.1.0版处理，所有统计检验均为双侧检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2.1 患者的基线特征 本研究共纳入817例NSCLC患者，男性506例、女性311例，年龄28～84岁、平均(61.5±10.0)岁，详见表1。患者的中性粒细胞绝对值为4.09(3.98～4.21)×109/L，淋巴细胞绝对值为1.86(1.82～1.90)×109/L，单核细胞绝对值为0.40(0.39～0.42)×109/L，血小板为226(222～231)×109/L；
随访时间中位数为36个月，最长随访时间为82个月，随访期间死亡158例。以死亡与否为因变量，用X-tile软件找到LMR、NLR、PLR、PDW和RDW的最佳临界值，分别为3.6、3.6、132.6、11.5%、13.1%。

表1 纳入患者的基本临床资料(n=817)

2.2 各组炎症标志物和临床病理参数的检验分析 根据各炎症标志物的最佳临界值，分别将患者分为高低两组。LMR高低2组间的年龄、性别、生存与否、病理类型及术后放化疗、胸膜侵犯、分期情况(T分期、N分期)；
NLR高低2组间的年龄、性别、生存与否、有无吸烟史、病理类型、手术方式及胸膜侵犯、T分期情况；
PLR高低2组间的性别、生存与否、有无饮酒史、病理类型、手术方式及T分期情况；
PDW高低2组间的饮酒史、病理类型、T分期情况；
RDW高低2组间的年龄、生存与否、病理类型及T分期情况；
差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.3 影响术后生存的多因素Cox分析 将上述分析中有统计学意义的项目作为自变量，生存情况作为因变量，进行多因素Cox分析。接受手术年龄≤60岁、女性、无吸烟史、无饮酒史、腺癌、T1分期、N0分期、无术后放化疗、无血管侵犯、无神经侵犯、无胸膜侵犯、切缘阴性、PLR≤132.6、LMR>3.6、NLR≤3.6、PDW>11.5%、RDW≤13.1%均赋值为1，对应赋值均为0。结果显示：较高的NLR、RDW及年龄(>60岁)、T分期(T2—T4)、N分期(N1/N2)、神经侵犯是NSCLC患者OS的独立危险因素(P<0.05)，见表2。

表2 影响非小细胞肺癌患者术后总生存时间的多因素Cox分析

2.4 建立预测术后生存期的列线图模型 根据Cox分析得出的独立危险因素建立列线图模型(图1A)。可以通过总数值分配给每个变量的点来解释列线图，根据每个变量的点在顶部分数线上所对应的分数值，相加得其总分可以转换为预测非小细胞肺癌患者3年以及5年的OS。内部验证法计算Harrell预测c指数为0.752(95%CI：0.714～0.790)；
图形校准法显示，3年OS(图1B)和5年OS(图1C)的预测校准曲线均贴近标准曲线；
均说明列线图模型的预测能力有较高的准确性。

图1 预测非小细胞肺癌患者术后OS的Nomogram模型(A)和校准曲线图(B、C)

2.5 Nomogram模型与TNM分期比较 绘制使用两种分析模型得出的死亡风险预测的决策曲线，以估计临床结果(图2A)。从20%的概率阈值开始，Nomogram模型就比TNM分期系统有更好的净收益。当预测死亡风险的概率阈值为5%～66%时，Nomogram模型比较适合；
从图2B可知，概率阈值在60%时，Nomogram模型预测的人数(红色曲线)与真阳性的人数(蓝色曲线)一致。

图2 Nomogram模型的决策曲线(A)与临床影响曲线(B)

对于进行根治性手术切除的NSCLC患者，也可能面临复发和死亡的巨大风险。因此，筛选可靠的生物标记物对可能受益于辅助治疗以减少死亡风险的患者具有重要价值[8]。复杂的肿瘤微环境是癌症预后中最重要的因素之一，肿瘤本身与全身炎症反应之间的相互作用将导致肿瘤的发展[9]。对于炎症标志物与肿瘤的潜在关系，相关研究认为：中性粒细胞可通过释放血管内皮生长因子(VEGF)、一系列炎症介质，包括血管生成循环趋化因子(CXCL8)、基质金属蛋白酶8/9和抗凋亡因子来促进肿瘤生长和侵袭[10]，这些炎症介质进一步导致氧化损伤、DNA突变和微环境改变，从而促进肿瘤细胞生长[11]；
淋巴细胞在提供细胞功能的适应性免疫系统中起着至关重要的作用，淋巴细胞数量的减少可能会削弱抑制肿瘤细胞增殖和转移活性的能力[12]。越来越多的证据表明，RDW可能在各种实体癌中作为诊断或预后指标。在一项大型的单中心回顾性研究中，RDW不仅是OS的重要决定因素，而且还是住院时间、院内发病率、浅表胸切口伤口感染需要术后呼吸支持和住院的重要决定因素[13]。

虽然TNM分期系统被广泛用于预测癌症的预后，但是这种分期系统对于癌症存活率预测的能力有限。本研究中，通过单因素和多因素Cox回归模型我们找到了6个与OS相关的危险因素，包括T分期、N分期、年龄、神经侵犯、NLR与RDW，我们据此建立了列线图模型用于预测非小细胞肺癌患者3年与5年的生存率。内部验证法及图形校准法均验证了列线图模型有较高的预测能力，决策曲线分析结果表明Nomogram模型对于死亡风险的预测比TNM分期系统有更好的净收益。

本研究存在一定的不足：该数据集只包括经过手术切除的患者，队列患者不能代表患有不可切除肿瘤的肺癌患者或未行肺癌根治术的患者；
本研究的患者仅包括在本院行肺癌根治术的患者，有一定的地域局限；
随访过程中不排除有些已经死亡的患者家属拒绝随访电话，导致该病例未被纳入研究中，从而研究产生一定的偏倚。

综上，治疗前血清炎症标志物NLR和RDW是非小细胞肺癌患者OS的独立预后生物标志物，且数值越高预示着术后有较高的风险。基于炎症标志物与临床病理特征的列线图可作为更准确和实用的模型来评估NSCLC患者的预后。

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