新型降糖药治疗阿尔茨海默病研究进展

陈凯丽 李海琦 王俏丽 杨乐 何金婷( 吉林大学中日联谊医院神经内科,吉林 长春 3003; 吉林省人民医院)

阿尔茨海默病(AD)与2 型糖尿病(T2DM)是两种主要的慢性疾病,胰岛素抵抗(IR)、氧化应激、炎症、淀粉样蛋白聚集、tau 蛋白聚集等是二者共同的病理特征,AD 又被称为脑型糖尿病。鉴于二者之间的联系和目前缺乏有效的AD 治疗方法,越来越多的研究集中于抗糖尿病药物用于治疗或预防AD,而新型降糖药以其独特的优点,引起了许多学者的注意。本文通过对新型降糖药应用于AD 治疗的研究进行分析,总结新型降糖药在AD 中作用的研究进展,挖掘其治疗AD 的可能机制。

痴呆症是困扰老年人的主要疾病之一,AD 是痴呆症中最常见的一种,占所有痴呆症患者的60%～80%〔1〕,是65 岁及以上人群的第五大死亡原因〔2〕。AD 是一种以进行性记忆力障碍和认知功能障碍为主要症状的神经退行性疾病。AD 最常见的病理学特征是β 淀粉样蛋白(Aβ)沉积形成神经炎性斑及过度磷酸化的tau 异常聚集形成的神经纤维缠结(NFTs)〔3〕。体内、体外及AD 死亡患者解剖研究发现,AD 还与氧化应激,线粒体结构和功能异常,炎症反应和衰老引起的细胞损伤等有关〔4〕。

AD 治疗一直困扰着国内外学者,目前胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天门冬胺酸受体拮抗剂是治疗AD 最广泛的药物,但它们只能改善症状,却不能延缓AD 的进展。尽管最近抗淀粉样单克隆抗体Aducanumab〔5〕被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于AD 的治疗,但加拿大和澳大利亚卫生部认为其疗效还需继续观察,欧洲药物管理局(EMA)更是直接拒绝了其在欧洲的上市〔6〕,所以对于抗淀粉样单克隆抗体类药物用于AD 的治疗还存在争议〔7,8〕。目前有172 个AD 临床试验和143 种药物被用于AD 的临床对照治疗〔9〕,人们对AD 治疗药物的尝试也在不断地开展。

AD 和T2DM 密切相关,并且T2DM 是认知功能障碍的一个明确的危险因素〔10〕。目前,全世界近5 亿人患有糖尿病,预计到2030年将增加25%,到2045年将增加51%〔11〕。又称AD 为“3 型糖尿病”〔12〕。2013年,Gudala 等〔13〕对28 项前瞻性观察性研究荟萃分析发现,糖尿病组与非糖尿病对照组相比,痴呆风险增加了73%,T2DM 风险增加了56%,大量研究发现T2DM 会增加轻度认知障碍早期向AD 发展的风险〔14,15〕,而血糖控制不佳也会增加AD 的患病风险〔16〕。

研究表明AD 的发生与IR 有关,大约80%的AD 患者受到IR 状态的影响或患有T2DM〔17〕。IR是指在糖尿病患者中,细胞对胰岛素的敏感性降低,同样在大脑中细胞也会存在IR〔18〕。在大脑中,胰岛素作用减弱可能是由于胰岛素受体受损或缺陷导致细胞内信号传导受损,导致Aβ 斑块的积聚、Tau蛋白过度磷酸化和胰岛素抵抗相关的炎症反应〔19,20〕。葡萄糖利用异常进一步促发了线粒体功能异常,神经线粒体的新陈代谢受损减缓了三磷酸腺苷(ATP)的产生,诱导了活性氧(ROS)的产生,这又进一步导致的Aβ 和tau 蛋白的沉积〔21〕。

2.1 胰高血糖素样肽(GLP)1 GLP-1 由肠黏膜L细胞分泌,参与糖代谢的调控。GLP-1 介导的胰岛素分泌依赖于其与胰岛β 细胞上的G 蛋白耦联受体的结合,通过促进增殖和分化及抑制细胞凋亡来增加β 细胞的数目以达到降糖的作用〔22〕。AD 的发病机制中也存在糖代谢异常,目前大量临床前试验已经证明GLP-1 可以改善AD 的进展〔23〕。

GLP-1 主要通过以下两条信号转导通路影响AD 的发展。GLP-1 激活GLP-1 受体(GLP-1R),提高细胞内环腺苷酸(cAMP)水平,导致蛋白激酶(PK)A 的激活,这样GLP-1 就通过GLP-1R/cAMP/PKA 通路,上调脑源性神经营养因子(BDNF)和原肌球蛋白相关激酶B 受体(TrkB)的水平,上调突触后蛋白的表达,增强海马突触可塑性〔24〕,Bomba等〔25〕研究表明,GLP-1 受体激动剂艾塞那肽通过激活BDNF-TrkB 轴可以使成年小鼠的认知能力改善。同时cAMP 和PKA 的激活也打开电压门控钙通道,通过增加细胞内钙水平和促进长时程增强作用(LTP)来促进神经递质的释放,增强学习和记忆能力〔24〕。此外PKA 的激活会增加Aβ 降解酶的释放,这种信号通路影响细胞核中的基因转录、神经元兴奋性、突触可塑性、细胞生长和存活及Aβ 清除〔26〕。GLP-1 激活GLP-1R/磷脂酰肌醇-3 激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)和GLP-1R/PI3K/PKC 途径,GLP-1R刺激触发PI3K 及其下游靶Akt 和PKC 的磷酸化和激活。PI3K 相关通路参与细胞生长和分化、预防神经元丢失、抑制病理性NFTs 形成、抑制小胶质细胞活化和肿瘤坏死因子在内的促炎细胞因子的表达,减少神经炎症的发生〔27〕。

GLP-1 用于治疗AD 现已进入临床试验阶段,Gejl 等〔28〕对38 例AD 患者进行了为期6 个月的临床试验,其中利拉鲁肽组(n=18)和安慰剂(n=20),得出了GLP-1 可以改善血脑屏障的葡萄糖转运能力。最近一项关于GLP-1 受体激动剂利拉鲁肽的随机、对照、双盲2 期临床试验(ELAD 研究〔29〕)的研究结果发现利拉鲁肽能改善患者认知功能障碍(P＜0.01),在磁共振脑部扫描中,与安慰剂组相比,药物组大脑颞叶体积缩小得更少(P＜0.01),皮质层的总体积在患者中的缩小幅度显著减小(P＜0.002),这表明利拉鲁肽对延缓AD 进展有一定的疗效。目前一项为期156 w,随机、双盲、安慰剂对照、多中心、跨国试验(EVOKE 试验〔30〕)已经进入3 期临床试验,分别比较每日口服司美格鲁肽14 mg 与安慰剂在104 w 治疗后与基线时相比CDR 总分的变化,预计2024年结束临床试验。

2.2 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP) GIP 主要由位于十二指肠和近端空肠的K 细胞分泌〔31〕。GIP受体存在于小肠、脂肪组织、肾上腺皮质、心脏、肺、睾丸、骨和脑中。GIP 类似物通过促进GLP-1 作用及与GLP-1 相似的通路在各种AD 小鼠模型中显示出显著的神经保护作用〔32〕,可以减少皮层中的Aβ斑块形成,刺激神经元增殖,保护突触功能和数量,减少慢性神经炎症反应和氧化应激,调节神经递质释放和LTP 形成,对学习和记忆起到保护作用〔33〕。

GIP 单激动剂目前尚未进行药理学开发,但基于GIP 在上调GLP-1 及其对AD 动物模型和患者的有益作用,GLP-1/GIP 双激动剂目前正在开发中,并且在临床前研究中观察到其作用优于已批准的GLP-1 受体激动剂。Cao 等〔34〕研究发现新型GLP-1/GIP 双激动剂DA5-CH 能改善9 个月AD 小鼠的工作记忆和长期空间记忆,并且显著降低了老年斑形成和NFTs。Salles 等〔35〕证明GLP-1/GIP 双激动剂DA-JC1 在改善AD 的重要标志物的沉积,尤其在减轻氧化应激和神经炎症方面效果优于GLP-1 受体激动剂利拉鲁肽。GLP-1/GIP 双激动剂目前已作为糖尿病及肥胖的治疗药物投入临床使用,替西帕肽〔36〕是第一个被批准用于治疗T2DM 的GLP-1/GIP 双激动剂,每周使用5～15 mg 的替西帕肽可以降低糖尿病患者的糖化血红蛋白和体重,现已被多个国家批准用于糖尿病的治疗。目前关于GLP-1/GIP 双激动剂治疗AD 的临床前正在进行中,相信不久就会有临床试验用于治疗AD 的探索。

2.3 二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-4)抑制剂 DPP-4 抑制剂是一种可以通过抑制DPP-4 对GLP-1 和GIP 的降解来影响血糖的药物。多种口服类型的DPP-4抑制剂通过间接增加内源性GLP-1 水平也被开发用于T2DM 的治疗。目前用于AD 实验室研究的DPP-4 抑制剂包括沙格列汀、维格列汀和西格列汀等。DPP-4 抑制剂通常具有良好的耐受性,可以口服给药以降低空腹和餐后血糖,而不会显著影响体重或胃排空,引起低血糖的风险也较低,因此也构成了其在AD 治疗中可能优势。Kosaraju 等〔37〕研究发现利格列汀治疗8 w 可以减轻AD 小鼠模型中存在的认知缺陷,减弱Aβ 聚集、tau 蛋白磷酸化和神经炎症。丹麦一项病例对照研究发现使用DPP-4 抑制剂可以降低糖尿病患者AD 的风险〔38〕。瑞典一个前瞻性的开放队列研究发现,使用DPP-4 抑制剂组与对照组相比较,简易智能精神状态检查(MMSE)量表的下降慢0.7%,提示DPP-4 抑制剂与较低的AD 风险相关〔39〕。Wu 等〔40〕研究发现,在AD 人群中,使用DPP-4 抑制剂可延缓迟发性记忆下降的速度,并且观察到与载脂蛋白(APO)E 基因型相关。这些都表明了DPP-4 抑制剂在治疗AD 中的前景,但是还未有大样本的随机对照试验进行验证。在一项针对T2DM 合并心肾疾病患者的大型国际试验结果中,利格列汀在2.5年内未能延缓认知能力下降〔41〕,并且目前上市的DPP-4 抑制剂大多不能跨越血脑屏障,它发挥作用的主要形式不是对中枢神经系统的直接影响,而是通过影响外周的功能来实现,例如升高GLP-1 水平。这可能是它在AD的临床试验中未被发展的原因之一。但随着周制剂奥格列汀〔42〕的研究发现,由于其低分子量和亲脂性质,它可以穿过大鼠的血脑屏障〔43〕,并且研究发现DPP-4 抑制剂还可以通过直接阻断大脑中的DPP-4来增强它的神经保护功能,这为DPP-4 抑制剂治疗AD 带来了希望。

DPP-4 抑制剂发挥作用主要通过抑制GLP-1、GIP 的降解来改善AD 症状及病理变化,Chen 等〔44〕研究发现DPP-4 抑制剂通过上调GLP-1 介导的信号通路包括PI3K-Akt 和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK),来改善受损的空间学习和记忆,降低tau蛋白和神经原纤维(NFs)聚集,增加Aβ 降解,并能逆转AD 等神经退行性疾病的发展。除此之外,DPP-4 抑制剂还通过减少GLP-2、P 物质等的降解来实现。GLP-2 是一种33 个氨基酸的多肽,研究发现GLP-2 可显著恢复神经发生,改善空间记忆,减轻氧化应激〔45〕。P 物质是一种含11 个氨基酸的神经肽,在中枢神经系统中起着神经递质、神经调质和神经营养因子的作用,可通过对促进非淀粉样蛋白形成及对Aβ 沉积的抑制作用来实现对AD 的神经保护作用〔46〕。

2.4 钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)-2 抑制剂SGLT-2 可重吸收肾小管90%的葡萄糖,SGLT-2 抑制剂通过抑制SGLT-2 可减少葡萄糖在肾脏的重吸收,促进葡萄糖从尿液中排泄以达到降低血糖的作用。研究发现,抑制SGLT2 除有效降糖外,还可以改善AD 的认知功能。许多报道指出哺乳动物中枢神经系统中存在SGLT-2,SGLT-2 在大鼠的小脑、海马、额叶皮质、尾状核、壳核、杏仁核、顶叶皮质和下丘脑室旁核等区域分布〔47,48〕,Chiba 等〔49〕发现SGLT-2 在人大脑的脉络丛上皮细胞和室管膜细胞中也有表达。Hierro-Bujalance 等〔50〕使用10 mg/kg的恩格列净对AD 和T2D 模型小鼠(APP/PS1xdb/db 小鼠)治疗22 w 后对小鼠进行解剖,恩格列净治疗组的小鼠老年斑数目、皮质厚度及神经元缺失程度与对照组比较显著减轻。研究表明AD 与慢性激活的雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和腺苷一磷酸活化蛋白激酶(AMPK)活性失调有关,长期的mTOR 活化导致代谢异常,这样会导致血脑屏障破坏、tau 蛋白过度磷酸化和老年斑块形成,SGLT2 抑制剂会通过下调mTOR 通路使AD 相关代谢异常得到改善〔51〕。不仅如此,SGLT2 抑制剂还可通过抗氧化、抗炎等途径改善AD 的进展〔52,53〕。

目前常用的SGLT2 抑制剂主要有达格列净、卡格列净、恩格列净等。堪萨斯大学AD 中心正在进行一项随机、双盲、安慰剂对照的2 期临床试验〔54〕,为期12 w,以调查达格列净对可能患有AD 的参与者认知障碍的影响。共有48 例参与者将被随机分组到10 mg 达格列净组(n=32)和安慰剂对照组(n=16),结局指标主要测量大脑和全身的N-乙酰-天冬氨酸(NAA)水平变化、大脑及全身代谢水平、AD 评估量表-认知分量表(ADAS-Cog)14 等。美国一项单点、随机、双盲、安慰剂试验也正在进行中,该临床试验比较4 w 鼻内胰岛素、10 mg 依帕列净、鼻内注射胰岛素联合依帕列净与安慰剂治疗后脑脊液生物标志物和认知的变化情况,主要结局指标包括治疗相关的严重不良事件、脑脊液生物标志物、认知能力和脑血流量等〔55〕,该实验目前正在招募患者中,这些临床试验的设计有望丰富我们对新型抗糖尿病药物治疗AD 的认识。

AD 与糖尿病有着相似的致病机制,这为抗糖尿病药治疗AD 提供了可能。而GLP-1 激动剂、GIP激动剂、DPP-4 抑制剂、SGLT2 抑制剂等新型降糖药可以改善AD 症状、引起低血糖可能性小,随着大样本临床试验的不断开展,相信不久的将来AD 治疗药物会取得突破性的进展,作为一线临床药物用于AD 的治疗。

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