聚乙二醇干扰素α-2a联合恩替卡韦对慢性乙型肝炎患者相关指标的影响

李 瑾, 董京涛, 董振博, 张 云, 李志媛, 王洁莹

(1. 河北省沧州市第三医院 肝病二科, 河北 沧州, 061001; 2. 河北省无极县医院 神经内科, 河北 石家庄, 052400; 3. 河北省石家庄市裕华区社区卫生服务管理中心, 河北 石家庄, 050021; 4. 河北省沧县医院 超声科, 河北 沧州, 061000)

慢性乙型肝炎是临床常见疾病，多由乙肝病毒持续感染诱发免疫损伤所致，病理表现为肝脏炎性病变、肝细胞坏死，临床表现为乏力、肝区疼痛、食欲减退、腹胀、恶心呕吐等，根据患者体质不同，其临床症状存在差异，部分患者还伴随发热、黄疸等症状[1-2]。恩替卡韦具有较强的抗病毒作用，临床疗效较佳，但单一用药效果不甚理想，需联合用药[3-4]。聚乙二醇干扰素α-2a是免疫调节性药物，具有免疫调节及抗病毒的双重作用，既往针对慢性乙型肝炎的临床研究多集中于肝功能指标方面，对免疫功能与炎症因子的影响的研究较少。本研究观察聚乙二醇干扰素α-2a联合恩替卡韦对慢性乙型肝炎患者乙肝病毒DNA(HBV-DNA)、免疫功能与炎症因子水平的影响，现报告如下。

1.1 一般资料

选取2019年10月—2021年10月收治的220例慢性乙型肝炎患者为研究对象，随机分为研究组和对照组，每组110例。研究组男62例，女48例，年龄31～58岁，平均(45.37±3.15)岁，平均病程(4.53±0.95)年; 对照组男64例，女46例，年龄32～59岁，平均(45.41±3.23)岁，平均病程(4.58±1.03)年。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究获得沧州市第三医院医学伦理委员会批准。纳入标准: ① 慢性乙型肝炎诊断符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[5]标准者; ② 患者及家属签署同意书; ③ 年龄30～60岁者; ④ 无长期饮酒史者。排除标准: ① 患者合并免疫系统疾病、凝血功能障碍、恶性肿瘤、免疫系统病、脏器功能不全等; ② 伴有其他类型肝炎病毒感染者及代偿性肝硬化者; ③ 对本研究药物过敏者; ④ 酒精依赖者; ⑤ 药物性肝炎、非酒精性肝病、酒精性肝病者; ⑥ 哺乳期或妊娠期妇女。

1.2 治疗方法

2组患者完善入组后相关检查，均给予水电解质平衡与免疫调节、饮食指导与护肝药物。对照组给予恩替卡韦片(重庆药友制药有限责任公司，国药准字H20193104)口服治疗, 1次/d, 0.5 mg/次，连续治疗6个月。研究组在对照组基础上给予聚乙二醇干扰素α-2a(上海罗氏制药有限公司，国药准字J20070055)皮下注射治疗, 1次/d, 180 μg/次，连续治疗6个月。

1.3 观察指标

1.3.1 HBV-DNA检测: 采用荧光定量 PCR仪(苏州雅睿生物技术有限公司, MA-1620Q)检测治疗前及治疗后的HBV-DNA水平。

1.3.2 免疫功能: 抽取2组患者治疗前及治疗后的晨起空腹静脉血5 mL, 采用流式细胞仪(上海寰熙医疗器械有限公司)检测T淋巴细胞亚群CD4+、CD19+、CD8+水平。

1.3.3 炎症因子: 采用酶联免疫吸附试验检测2组患者干扰素-γ(IFN-γ)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、CXC 基序趋化因子受体4 (CXCR4)、基质细胞衍生因子1(SDF-1)水平。试剂盒购自深圳市科润达生物工程有限公司。

1.4 统计学方法

2.1 2组患者治疗前与治疗后HBV-DNA水平比较

治疗前, 2组患者HBV-DNA水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后, 2组患者HBV-DNA水平均较治疗前降低，且研究组患者HBV-DNA水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表1。对照组治疗前与治疗后的HBV-DNA变化差值为(8.86±2.85)×103copies/mL, 研究组为(9.36±2.80)×103copies/mL, 差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 2组患者治疗前与治疗后HBV-DNA水平比较

2.2 2组患者治疗前与治疗后免疫功能比较

治疗前, 2组患者CD4+、CD19+、CD8+水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后, 2组患者CD4+水平较治疗前升高, CD19+、CD8+水平较治疗前降低，且研究组患者CD4+水平高于对照组, CD19+、CD8+水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表2。对照组治疗前与治疗后CD4+、CD19+、CD8+变化差值依次为(-2.99±1.50)%、(2.86±2.62)%、(0.91±1.45)%, 研究组依次为(-5.99±1.80)%、(4.77±2.14)%、(1.77±1.58)%, 差异均有统计学意义(P<0.01)。

表2 2组患者治疗前与治疗后CD4+、CD19+、CD8+水平比较 %

2.3 2组患者治疗前与治疗后炎症指标比较

治疗前, 2组患者IFN-γ、M-CSF、CXCR4、SDF-1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后, 2组患者IFN-γ、M-CSF、CXCR4、SDF-1水平较治疗前降低，且研究组患者IFN-γ、M-CSF、CXCR4、SDF-1水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。对照组患者治疗前与治疗后IFN-γ、M-CSF、CXCR4、SDF-1水平变化差值依次为(28.82±9.37) pg/mL、(8.24±4.63) mg/L、(1.72±0.81) ng/mL、(3.47±1.42) ng/mL, 研究组依次为(34.02±8.98) pg/mL、(11.00±4.65) mg/L、(2.22±0.77) ng/mL、(4.47±1.24) ng/mL, 差异有统计学意义(P<0.01)。

表3 2组患者治疗前与治疗后炎症指标比较

慢性乙型肝炎是临床常见的肝脏炎症性疾病，由乙肝病毒持续感染所致。乙肝病毒是具有不完全双链DNA的嗜肝病毒，外形呈球状，颗粒大小，主要由核心颗粒及蛋白包膜组成，其基因组是HBV-DNA, 乙肝病毒可结合肝细胞表面受体，在细胞表面脱去核衣壳，释放DNA至肝细胞内，并进入细胞核，在细胞中进行复制、转录，在细胞内质网中形成所需的核衣壳包膜，最终组成完整的乙肝病毒，并继续与其他细胞结合，进而产生感染[6]。研究[7-8]表明，人体感染乙肝病毒时，机体可产生固有免疫反应以抵抗乙肝病毒，待固有免疫反应产生后，乙肝病毒诱导其产生特异性免疫应答，并造成肝细胞凋亡，乙肝病毒基因组持续复制转录表达，促进T淋巴细胞凋亡，造成免疫功能紊乱，导致炎症产生，损伤肝细胞。若乙肝病毒感染产生的炎症损伤无法及时治疗时，肝脏会持续损伤，可激活肝星形细胞，促进产生细胞因子，合成细胞外间质，增加总胶原量，减少内皮细胞上窗孔大小及其数量，产生弥漫性屏障，导致肝窦变窄而致血流受阻，增加肝内阻力，致使门静脉血流动力学受影响，加重肝细胞坏死; 肝细胞坏死后再生，并在再生-坏死中无限循环，导致肝内纤维组织弥漫再生，破坏正常肝小叶结构，影响肝内血管分流，肝细胞无法获得充足的养分，产生肝细胞营养障碍，加重肝细胞坏死[9-10]。

恩替卡韦具有较强的抗病毒作用，是一线抗乙肝病毒药物，其结构为环戊酸鸟苷类似物，经人体吸收后可生成三磷酸盐，竞争乙肝病毒多聚酶，干扰病毒的核苷酸代谢，阻碍乙肝病毒产生mRNA逆转录，减少产生HBV-DNA正链，阻碍其产生病毒多聚酶，对HBV-DNA复制产生抑制作用; 乙肝病毒不可杀死肝细胞，而是介导免疫反应致病。恩替卡韦还可防止乙肝病毒介导免疫反应产生机体损伤，抑制机体炎症损伤，控制疾病发展，保护肝脏[11-12]。聚乙二醇干扰素α-2a是聚乙二醇及干扰素α-2a的复合物，具有抗病毒及免疫调节的双重作用，聚乙二醇干扰素α-2a主要代谢部位在肝脏，其可结合细胞表面受体，诱导细胞内抗病毒活性，激活细胞中的多种抗病毒蛋白，促进降解细胞中乙肝病毒的RNAs，从而抑制机体中HBV-DNA复制，产生抗病毒作用; 聚乙二醇干扰素α-2a还可增强巨噬细胞、自然杀伤(NK)细胞及T淋巴细胞活性，增强机体免疫作用; 聚乙二醇干扰素α-2a中的聚乙二醇分子可延长药物半衰期，巩固药物疗效[13-14]。本研究中，研究组患者HBV-DNA水平低于对照组，说明给予慢性乙型肝炎患者聚乙二醇干扰素α-2a联合恩替卡韦治疗，可降低HBV-DNA水平，具有较强的抗病毒作用。

慢性乙型肝炎患者多伴有免疫损伤, CD8+、CD19+属于抑制性T淋巴细胞, CD4+属于辅助T淋巴细胞，当机体受到刺激时, CD8+、CD19+水平升高, CD4+水平降低，患者免疫功能下降[15]。本研究结果表明，研究组患者CD4+水平高于对照组，CD19+、CD8+水平低于对照组，说明给予慢性乙型肝炎患者聚乙二醇干扰素α-2a联合恩替卡韦治疗可提升患者免疫力。研究[16]表明，恩替卡韦通过抑制机体中乙肝病毒水平，降低各种刺激因子水平，减少对机体的免疫刺激，减弱负性免疫调节，产生免疫控制，经恩替卡韦治疗后，机体中CD8+、CD19+水平降低，CD4+水平升高，可调整免疫细胞平衡。

研究[17-18]认为，肝细胞的炎症、氧化应激、活化增殖及细胞外基质生成是肝纤维化的病理基础，因此炎症机制是肝纤维化进展的核心机制。IFN-γ具有多种生物活性，可促进机体产生炎症，加重组织损伤; M-CSF主要由巨噬细胞、纤维细胞等分泌，可参与免疫应答及炎症反应; CXCR4为G蛋白耦联受体(GPCR)家族成员，可表达于T淋巴细胞、干细胞、中性粒细胞中，参与炎症反应、肝脏组织损伤; SDF-1由肝窦内皮细胞、肝星状细胞等产生，是一种小分子蛋白，为趋化因子，广泛表达于干细胞、免疫细胞，可诱导机体产生炎症。本研究研究组患者IFN-γ、M-CSF、CXCR4、SDF-1水平低于对照组，说明给予慢性乙型肝炎患者聚乙二醇干扰素α-2a联合恩替卡韦治疗可抑制机体炎症因子水平。

综上所述，聚乙二醇干扰素α-2a联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎患者安全、有效，可降低HBV-DNA水平，提升患者免疫力，抑制机体炎症因子水平。

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