基于国家专利的中药复方治疗腰椎间盘突出症的用药规律研究

陈 双，吴奂汐，王 楠，房晓阳，孙广达，孙道喜，谢 林

(1. 南京中医药大学第三临床医学院，江苏 南京 210029；
2. 南京中医药大学第二临床医学院，江苏 南京 210029；
3. 南京中医药大学附属中西医结合医院/江苏省中医药研究院，江苏 南京 210028)

腰椎间盘突出症(lumbar intervertebral disc herniation，LDH)是指由于腰椎间盘发生退变后，纤维环破裂，髓核等椎间盘组织超出其正常边界范围，刺激压迫窦椎神经或神经根而引起以腰腿痛、麻木或皮肤感觉异常等为主要症状的骨科疾病[1-2]。LDH好发于成年人，其发病率逐年上升。有国外流行病学研究显示35岁以上的男性LDH发病率约4.8%，女性约2.5%[3]。LDH病势多缠绵，症状易反复，患者承受较大痛苦，严重影响其身心健康和工作生活[4]。现代医学认为LDH疼痛的发病机制包括机械压迫机制、炎症化学性刺激、自身免疫反应等[5]，治疗措施分为保守和手术治疗。保守治疗以口服抗炎镇痛、脱水消肿及营养神经等药物为主，但存在胃肠道反应等不良反应[6]。手术治疗则采用髓核摘除、开窗减压等方法缓解神经受压等症状[7]，但医疗费用较高，存在术后复发等风险，给家庭和社会带来不小负担[8]。多项临床研究表明中医药治疗LDH具有显著优势，可有效改善临床症状，且不良反应较少[9-10]。国家专利报道的中药复方具有较高的实用性和可重复性，是临床医生经验的汇聚和总结，挖掘其潜在配伍关系，可以为LDH的新药研究提供重要参考[11]。笔者查阅文献发现，有关中医药治疗LDH的数据挖掘较多[12-13]，但其国家专利的挖掘报道较少。故本研究拟通过检索国家专利数据库的治疗LDH的中药复方，分析其用药和配伍规律，以期为治疗LDH与中药新药研发提供思路。

1.1数据来源 登录“国家知识产权局-中国专利公布公告”(http://epub.sipo.gov.cn/)界面，在“高级查询”中勾选“发明授权”和“发明公布”,检索时间设置为建库至2021年9月1日，并在文本栏的“名称”以“腰椎间盘突出”、“腰椎间盘膨出”、“腰椎间盘脱出”、“腰椎间盘突出症”、“中药”、“中草药”为关键词进行组合检索。对检索结果进行合并筛选后，得到最终数据。

1.2纳入标准 ①治疗LDH的中药复方专利；
②治疗LDH含中药提取物的专利；
③项目名称未明确说明治疗LDH，但其摘要或详情页中说明能够治疗LDH的专利。

1.3排除标准 ①非治疗LDH的专利复方，如“一种用于腰椎间盘突出手术后腰腿麻疼的中药组合物”；
②使用方法为非中药内服的专利，如“一种治疗腰椎间盘突出症的外敷中药组合物”；
③没有明确具体药物组成的专利。

1.4数据规范及录入 优先参照2020年版《中华人民共和国药典(一部)》[14]规范药物名称，如“官桂”规范为“肉桂”，“仙灵脾”规范为“淫羊藿”等。如未在《中华人民共和国药典》中收录者，则按照《中药大辞典》[15]、《中华本草》[16]进行规范。若其中药物组成相同但制备工艺、剂型(散剂、丸剂)相异，该中药组合仅录入1次。按照双盲原则展开录入和校对工作，2次录入结果相异率控制在1%以下。

1.5数据分析 借助Excel 2019软件进行药物频次分析、性味归经分析；
借助SPSS 25.0软件进行药物频数统计和系统聚类分析；
借助IBM SPSS Modeler 18.0软件建模后实施Apriori关联规则分析。由于中药频数各不相同，运用Apriori算法进行关联分析相对单一[17]，故借助Cytoscape 3.8.1软件[18]构建中药共现网络，计算中药在网络中的拓扑学属性值，并通过MCODE图形聚类算法提取关联度较高的中药集群。

2.1中药复方专利公布情况 经初步检索得到517项专利，根据纳排标准进行筛选，纳入专利313项，专利公布时段为1998—2021年。中药复方专利年度公布数量见图1，可见治疗LDH的复方专利数量呈现上升趋势，这可能与发病率升高有关。

图1 1998—2021年治疗腰椎间盘突出症中药复方专利公布情况

2.2药物频数、性味归经统计 纳入专利313项，涉及中药610味。其中，单项专利药味数量最多为46味，最少为2味，平均(15±7.68)味。运用R软件“wordcloud2包”绘制药物频数词云图，见图2。高频药物有当归(157次，50.160%)、杜仲(135次，43.130%)、红花(102次，32.590%)、独活(97次，30.990%)等。统计专利药物的性味归经，治疗LDH的中药多归肝、肾二经，药味以苦、甘为主，药性以温、平性居多，见图3。

图2 313项治疗腰椎间盘突出症中药复方专利药物词云图

图3 313项治疗腰椎间盘突出症中药复方专利药物的性味归经频数统计雷达图

2.3药物关联规则分析 对高频药物进行关联分析，借助Apriori算法，设置条件支持度≥ 10%，置信度≥70%，最大前项数设定为2。分析得到最大支持度为30.619%，最小为10.098%。支持度越高，规则中相应药物频率越高。得到具有较强关联的药对和角药组合，见表1及表2。

表1 治疗腰椎间盘突出症中药复方专利中高频药物二阶关联规则分析

表2 治疗腰椎间盘突出症中药复方专利中高频药物三阶关联规则分析

2.4药物聚类分析 对高频中药进行聚类分析，使用平均联接(组间)的谱系图，重新标度的距离聚类组合，见图4。结合《中医内科学》[19]知识，得出聚类10项，其中2味中药以上的聚类项有6类，见表3。

表3 治疗腰椎间盘突出症中药复方专利中高频药物聚类分析结果

图4 治疗腰椎间盘突出症中药复方专利的高频药物聚类分析树状图

2.5核心中药网络构建 借助Cytoscape 3.8.1软件构建中药关联可视化网络，计算中药在网络中的拓扑学特征，包括中药连接度(Degree)、中药接近中心性(Closeness Centrality)、中药中介中心性(Be-tweenCentrality)等。剔除频数=1的低频中药，得到网络1，计算各个节点在网络1中的Degree值，记其中位数为d1，选取Degree>2d1重新构建网络2。分别记网络2中的Degree值、BC值、CC值的中位数为a1，b1，c1。最终选取Degree>a1、BC>b1、CC>c1，筛选得到核心中药网络3。筛选核心中药网络流程见图5。核心中药网络见图6。核心中药节点的拓扑属性值见表4。核心网络中节点越大，连线越粗，颜色越深，代表该药物在网络中越重要。

图5 治疗腰椎间盘突出症中药复方专利的核心中药网络筛选流程图

图6 治疗腰椎间盘突出症中药复方专利的核心中药网络图

表4 治疗腰椎间盘突出症中药复方专利的核心中药拓扑属性值(Degree≥100)

2.6非常用药物关联集群分析 中药复方专利具有较高的可重复性和创新性，涉及的中药远远超出临床常用药物范围。MCODE图形聚类法能有效检测相互作用网络中的密集连接区域，与其他图聚类方法相比具有定向模式的优势[20]。故借助Cytoscape 3.8.1软件的MCODE工具对复方专利进行聚类分析，聚类集群的score值越高，代表集群关联越强。其中，非常用药物高度关联集群网络见图7。

图7 治疗腰椎间盘突出症中药复方专利中临床非常用药物关联集群网络图

LDH归属中医学“腰腿痛”“痹证”“腰痛”等范畴。传统医学对本病的病因病机早有记载。《素问·痹论篇》曰：“风、寒、湿三气杂至，合而为痹也。”强调风、寒、湿邪是痹症的主要病因。《丹溪心法·腰痛》指出腰痛的病机“腰痛主湿热、肾虚、瘀血、挫闪、有痰积”。又如沈金鳌《杂病源流犀烛》中所言：“诸般腰痛，其源皆属肾虚。若有外邪，先除其邪，如无，一于补肾而已。”总结LDH本质为多虚多瘀，以肝肾亏虚为本，风寒湿、气滞、外伤血瘀等为标[21]。有学者概括本病证候多为气滞血瘀、湿热痹阻、寒湿痹阻、肝肾亏虚、脾肾阳虚、气血两虚等，辨证治法多采用活血化瘀、祛风散寒、除湿止痛、补益肝肾等[22]。

本研究纳入313项专利，涉及中药610味，综合频次分析和核心中药网络，得到高频核心中药有当归、杜仲、红花、独活等。当归活血散瘀、补肾益气，在临床中广泛用于LDH的治疗[23]。当归经过加工炮制后分为当归炭、酒当归、土炒当归等不同品种，动物实验发现三种当归炮制品均能有效抑制二甲苯诱导的小鼠耳肿胀，发挥抗炎活性[24]。现代研究表明，当归中的成分当归多糖和当归阿魏酸具有抗炎镇痛、抗氧化、免疫调节、神经保护和抗肿瘤等作用[24]。结合LDH多虚多瘀的病机本质，当归可作为临床治疗LDH和新药研发的首选中药。《药性论》记载杜仲：“治肾冷臀腰痛，腰病人虚而身强直，风也。腰不利加而用之。”药理研究表明杜仲具有抗氧化应激、消炎镇痛、免疫调节和保护肝肾等作用[25]，故杜仲可适用于LDH肝肾亏虚兼其他证候者。红花归心、肝二经，主活血化瘀，散肿止痛。《本草经疏》言红花：“为肝经血分药也。入酒良，乃行血之要药。”目前，以红花单体为主要成分的红花注射液、丹红注射液等制剂已广泛应用于临床[26]。研究表明红花具有促进血管再生和降低机体炎症反应的作用，进而调理经络脏腑气血，改善脊柱功能活动[27]，适用于血瘀证较重者。独活善祛风寒湿邪，主治下焦病症，尤其是腰膝痹痛、两足痛痹等。有实验研究观察到独活的成分香豆素通过降低大鼠血清白细胞介素1、肿瘤坏死因子α等炎症因子的表达，发挥镇痛抗炎的作用[28]，适用于LDH 伴下肢症状明显者。高频药物以补虚药、活血化瘀药和补益肝肾药居多，故临床治疗LDH和新药研发可优先使用当归、杜仲、红花、独活等。

对治疗LDH的中药复方专利进行性味归经分析，得到药物多归肝、肾二经；
药味以苦为主，辛、甘其次；
以温性药物最多，平性其次。药物的性味归经分布是由高频核心中药决定的。高频中药杜仲、独活和牛膝归肝、肾经，当归药味甘辛、红花味甘性温、独活药味辛苦，涵盖了频次最多的苦、辛、甘三味，且均为温性药物。现今临床名家用药经验亦能体现复方专利的性味归经的特点。如谢林教授擅长从气血肝肾论治LDH，自拟补肝肾活血舒筋方，方药组成包括当归、杜仲、牛膝、独活、川芎等，苦配辛温，共奏通络止痛、调理气血、补益肝肾之效[29]。

关联分析得到常用药对为川芎-当归、没药-乳香，支持度最高的角药是乳香-没药-当归。当归、川芎同为补血药，当归偏于活血，川芎则长于行血，二者配伍协同增效，具有较好的活血化瘀之功。动物实验研究表明，当归-川芎药对通过调控JAK-STAT信号通路，改善大鼠神经功能缺损和炎性水肿，进而发挥抗炎、抗氧化、保护神经等作用[30]。乳香-没药出自乳香止痛散，宣通脏腑，流通经络，具有镇痛、抑菌、抗氧化及降血脂抗炎等作用[31]，适用于瘀血痹症。乳香、没药、当归角药配伍，推陈出新，适用于气滞血瘀证。

高频药物聚类分析得到6个常用药物组合，分别为F1：续断、桑寄生、独活、杜仲、牛膝；
F2：乳香、没药、全蝎、土鳖虫；
F3：当归、川芎、红花；
F4：延胡索、地龙、威灵仙；
F5：黄芪、桂枝、白芍；
F6：木瓜、川牛膝。组合F1均为补益肝肾之品，体现LDH肝肾亏虚的病机本质，故中药复方专利多以此组合作为基本方加减化裁。组合F2包括两组药对：乳香、没药活血化瘀，消肿生肌；
全蝎、土鳖虫逐瘀通经，活络止痛。适用于气滞血瘀等证型。组合F3为当归、川芎、红花角药，三者配伍补气、活血、散瘀并行，使祛瘀而不伤正气，养血而不致气滞。组合F4为延胡索、地龙、威灵仙角药，延胡索行气活血，地龙通络止痛，威灵仙祛风除湿，三者配伍适用于气滞血瘀、寒湿痹阻等多种证型。组合F5为黄芪桂枝五物汤去姜枣，能温阳行痹，活血通络，适用于气血亏虚的证型。组合F6取牛膝木瓜汤之意。川牛膝主通利关节，诚如《得配本草》云：“益肝肾之气，破癖血之症结，治筋骨疾痹。”川牛膝配伍木瓜，补益肝肾，舒筋和络，适用于肝肾亏虚、气滞血瘀等证型。

本研究通过MCODE图形聚类法得到4组非常用的高度关联药物群，分别为集群1：山楂、天山雪莲、人参、鸡内金、仙茅、重楼、鹿角霜、小茴香、千斤拔；
集群2：大叶紫珠、三颗针、人参叶、千里光、了哥王、一枝黄花；
集群3：红辣蓼、地瓜藤、白及、四块瓦、九节风；
集群4：山药、巴戟天、肉苁蓉。其中，集群1关联强度最高。山楂配伍鸡内金，可健胃消食，行气散瘀。人参能甘温补气，重楼用于消肿止痛。天山雪配伍鹿角霜、仙茅，主温补肝肾，祛风胜湿，活血通经。千斤拔性甘味温，《中药大辞典》[15]载其能舒筋活络，治手足痹痛，腰部风湿作痛，理跌打伤等症。该组合提示可将行气散瘀、祛风胜湿作为治疗LDH的组方思路。

总结而言，本研究通过挖掘治疗LDH的中药复方专利，发现现代临床治疗LDH以补益肝肾、活血化瘀为法，兼以行气散瘀、祛风胜湿，用药可优先考虑当归、杜仲、红花、独活等，药对组合优先使用川芎-当归，核心组方可重视续断、桑寄生、独活、杜仲、牛膝等。本研究亦存在不足之处，如，部分专利仅给出药物剂量范围，故未能做量效关系分析；
部分专利未能明确相应证型，亦未做证型分析。后期笔者将重视量效分析和证型研究，以冀为临床治疗LDH提供参考。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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