胃癌中医证型研究进展

苏园园，刘宁宁，赖优莹，周利红，张 怡

(上海中医药大学附属曙光医院肿瘤科,上海 201203)

胃癌(Gastric cancer，GC)是来源于胃黏膜上皮的一种消化系统恶性肿瘤，其发病机制复杂，与遗传因素、感染因素、饮食习惯及萎缩性胃炎等癌前病变密切相关。近年来，全球胃癌发病率、病死率居高不下，成为临床研究的热点问题[1]。

在中医古籍中，胃癌可归结为“胃反”“噎膈”“胃脘痛”等范畴。《素问·通评虚实论》曰：“隔塞闭绝，上下不通”，最早描述本病。《素问·六元正纪大论篇》曰：“民病胃脱当心而痛,上支两胁,高咽不通,食饮不下”,其中提及的上腹饱胀、胃脘痛、吞咽困难等临床症状都与胃癌类似。张仲景《金匮要略》首提“胃反”病名，曰：“朝食暮吐，暮食朝吐，宿食不化，名曰胃反”，描述了胃胀，食物不能下咽入胃，食入即吐等类似于幽门部胃癌梗阻出现的症状。中医学虽没有专门针对胃癌的论述，但对其症状、病因病机等有着广泛研究，为胃癌的中医药治疗提供了坚实可靠的理论依据和诊疗思路。

辨证论治是中医认识和诊治疾病的基本原则。证型是指在疾病发生发展过程中对病因、病性、病位、邪正盛衰的高度概括，揭示了疾病的本质。辨证是论治的前提和基础，其准确性直接影响了胃癌的治法治则和处方用药。近年来胃癌与中医证型的相关研究虽已取得一定成果，但目前尚未形成统一的辨证标准或共识，证型种类纷繁复杂，临床表现差异较大，一证多名、证名不一等问题有待进一步地明确和完善。现将胃癌中医证型相关研究归纳总结，综述如下，为胃癌临床诊疗提供新的依据和参考，最大程度发挥中医药治疗胃癌的优势。

1.1 名医辨证经验 古今各医家基于临床实践，结合个人经验，以辨证施治为准则指导疾病诊疗工作。医家经验不一，辨证亦有差异，用药各具特色。中医古籍中已有胃癌辨证论治的相关记载。汉代张仲景首创大半夏汤治疗胃反呕吐。唐代孙思邈《备急千金要方》记载了数十首健脾理气之剂治疗本病，同时提出运用虫类药治疗癥瘕积聚。元代李杲强调补益脾胃之法治疗本病，其《脾胃论》中所载的不少方剂传承至今，如治疗脾胃气虚之补中益气汤，治疗“下脘不通”之通幽汤。明代张景岳提出“凡治噎膈大法，当以脾肾为主” 。

现代医家对于胃癌中医辨证亦有独到见解。2008年中华中医药学会发布《肿瘤中医诊疗指南》[2]，将胃癌证型根据患者临床症状分为六类：肝气犯胃证、胃热伤阴证、气滞血瘀证、痰湿凝结证、脾胃虚寒证、气血亏虚证。国医大师周仲瑛教授首提“癌毒致病”学说，认为胃癌的基本病理因素为癌毒，病机关键为癌毒蕴胃，治疗总原则为“抗癌解毒，扶正补虚”[3]。基于周师理论基础，其他医家不断丰富和拓展癌毒理论内涵，衍生出不少新理论和新治则[4]。王晞星教授提出脾胃虚弱为胃癌本质，手术、化疗等西医治疗多损及脾胃，使脾胃功能更为低下，故而脾胃虚弱贯穿胃癌各个阶段，早期实证为主，中晚期虚证居多[5]。治疗首重健脾护胃，扶正祛邪并举，辨证辨病结合，将胃癌中医证型及处方分为脾虚气滞证(香砂六君子汤)、肝胃不和证(四逆散)、痰毒瘀结证(小陷胸汤合温胆汤)、肝胃阴虚证(一贯煎合四逆散)。郁仁存教授首创“内虚学说” “失衡学说”理论，认为“内虚”为肿瘤发生发展的关键因素，平衡阴阳、扶正祛邪，使机体达到平衡状态为肿瘤治疗的根本原则[6]。其中肝胃不和证多见于Ⅰ、Ⅱ期患者，脾胃虚寒证见于Ⅱ、Ⅲ期患者，湿热瘀毒证见于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者，气血双亏证多见于Ⅲ、Ⅳ期患者。李家庚认为胃癌为气痰瘀毒互结而成，辨治分为肝胃不和证(逍遥散)、脾胃虚寒证(理中汤)、瘀毒内阻证(失笑散)、胃热伤阴证(玉女煎合增液汤)、气血双亏证(十全大补汤)、痰湿凝结证(开郁二陈汤)六种，早期肝经气郁、脾胃阳虚多见，中期湿浊内生、血瘀痰凝为多，晚期胃热津伤、气血双亏、瘀毒内阻为主[7]。

1.2 文献研究探讨 有研究者通过筛选整理胃癌中医证型相关文献发现，由于文献筛选时间、胃癌疾病阶段、中医证型证名等内容不同，胃癌中医证型分布情况各异。陈涛等[8]对1978-2004年中国生物医学文献光盘数据库胃癌辨证分型文献进行统计，在32篇文献399例胃癌患者中，位居前三的中医复合证型是：脾胃虚寒(24.3%)、气血两亏(15.3%)、气滞血瘀(14.51%)；
中医单证证型为：脾气虚证(43.89%)、血瘀证(21.94%)、气滞证(21.87%)。王晓妍等[9]对1979-2011年CNKI收录的进展期胃癌辨证分型的30篇文献602例患者进行分析发现，常见中医证型为：脾胃虚损(24.32%)、瘀毒内阻(19.82%)、气血两亏(17.12%)、肝胃不和(9.91%)、胃热伤阴(7.21%)。邬伟等[10]对2005-2012年的22篇文献统计发现，3391例胃癌患者临床中医证型依次为肝胃不和(18.5%)、脾胃气虚(17.8%)、脾胃阳虚(15.1%)、瘀毒内结(14.3%)、痰湿凝滞(13.1%)，其中，南方多见于肝胃不和、脾胃阳虚、痰湿凝滞，北方多见于脾胃气虚、瘀毒内结、肝胃不和，分析可得南方虚证分布频率明显低于北方，实证分布频率高于北方，分析可能与南北方气候变化、饮食结构、生活习惯等因素有关。王程燕等[11]对2005-2015年胃癌中医证型文献进行检索，在44篇文献6970例病例中，脾胃虚弱证(22.84%)、肝胃不和证(17.85%)、气血双亏证(15.37%)、痰湿凝结证(12.38%)、瘀毒内结(湿热)证(12.25%)最为常见。陈皓等[12]整理筛选了2006-2016年215篇胃癌证型相关文献，采用频数分布分析得出，570例胃癌患者中，实证(50.00%)>虚证(32.81%)>虚实夹杂证(17.19%)，其中肝胃不和证频次居于首位，其余证型依次为脾胃虚寒证、湿热中阻证、胃阴不足证等。

以上学者就30多年来胃癌中医辨证分型相关文献进行研究发现，20世纪末胃癌中医证型虚证占比高于实证，以脾胃虚寒(损)证、气血两亏证最为常见；
21世纪初，胃癌中医证型实证占比高于虚证，以肝胃不和证、瘀毒内结(湿热)证、痰湿凝结(滞)证最为常见，且呈上升趋势。考虑可能与我国人民生活水平提高、饮食结构改变、工作压力增加等因素有关。脾胃为后天之本，脾主运化，胃主受纳，二者共司中焦气机升降，脾胃功能失常，则水谷受纳、腐熟等功能异常，脾失健运，胃失和降，气机壅滞，阻碍不通，血瘀、痰凝等诸邪内生，故而胃癌虽与诸多因素密切相关，但脾胃虚弱证始终位居前列。

1.3 临床研究概述 近年来，随着医学和统计学的快速发展，越来越多的学者建立中医证型数据库，将因子分析、聚类分析等多种统计学方法引入胃癌中医证型领域，使该研究领域更加健全和规范。孙凯等[13]分析了338例胃癌死亡患者的真实世界中医证型分布特征，位居前三的依次为脾胃虚损、瘀毒内阻、气阴两虚。结合患者基本信息，发现男性患者以脾胃虚损为主，女性患者气阴两虚居多。就45岁及以上患者进行分析发现，45～59岁以脾胃虚损为主，占27.63%，气阴两虚位居第二；
60～74岁以气阴两虚为主，排名第二是脾胃虚损；
75～89岁患者以瘀毒内阻证多见，其次为脾胃虚损。可见，各年龄阶段排名前两位的证型均有脾胃虚损证。孙大志等[14]基于多中心、大样本临床流行病学调查收集了767例胃癌患者四诊及临床资料，采用因子分析和聚类分析方法发现胃癌患者症状以乏力、消瘦、头晕等全身非特异性表现和上腹不适、嗳气、饱胀或稍食即胀等局部表现为主，舌偏红、苔腻，脉细或弦。运用K-means聚类分析归纳出脾胃气滞、脾胃虚寒、脾气亏虚、痰湿内蕴、气血两虚、瘀血内阻、胆胃失和7种证型。孙书玉[15]研究结果示脾胃虚寒>肝气犯胃>气血亏虚=痰湿凝结>气滞血瘀>胃热伤阴，共计137例。曾丽金[16]研究结果示湿热内蕴>气血双亏>脾胃虚寒>肝胃不和>痰瘀互结>胃阴亏虚，共计472例。王海芳[17]研究结果示脾胃虚寒>瘀毒内结>肝胃不合>胃热伤阴>痰湿凝结，共计180例。杨爱迪[18]研究结果示脾虚痰湿结聚>气血双亏>气滞血瘀>胃热阴虚>脾肾阳虚>肝胃不和，共计234例，经研究发现气血双亏证和气滞血瘀证常与其他证型相兼存在，其余四种证型既可单一出现，又可作为复合证型一并出现，可见胃癌各证型关系密切，常相兼而现。杨亚平等[19]研究结果亦证实了证型兼夹、虚实错杂为胃癌证型的主要存在状态。

综上可知，胃癌中医证型名称略有不同，分布规律不全一致，进一步分析可得胃癌病位在胃，脾、肝、胆、肾亦有涉及，气、血、阴、阳为正虚，瘀毒、内热、痰湿、气滞为邪实，正虚为本，邪实为标，故而胃癌基本病机为虚实夹杂，虚证为多。胃癌证型多非单一证型，其复杂多变，主兼并存，呈动态化趋势演变。

作为综合治疗中的重要手段之一，中医药治疗以整体观念、辨证论治为核心，针对胃癌不同阶段进行全面调整与个体化治疗，进而提升患者生存率和生存质量。在强调多学科合作治疗胃癌的现阶段，手术和化疗仍是胃癌的主要治疗手段，且手术是目前治愈胃癌的唯一方法。

2.1 手术对胃癌中医证型影响 关于胃癌患者手术前后中医证型分布情况，学者们研究结果存在差异。万朝霞[20]经研究发现173例胃癌患者术前以气滞证(24.1%)为主，其次是血瘀证(17.6%)、湿证(17.1%)；
术后以气虚证(20.2%)为主，其次是血瘀证(18.5%)、湿证(16.5%)，且术后气虚证(中)(重)、血虚证(中)、阴虚证(中)(重)、血瘀证(轻)、痰证(中)、湿证(中)频数分布较术前明显增加，气滞证(轻)(中)、湿证(轻)的频数分布较术前明显减少。由此可知，相较于术前，术后虚证、标实证明显增多，气滞证明显减少。蒋立文[21]运用聚类分析和因子分析法将155例胃癌患者围手术期中医证型进行归纳，研究结果示胃癌围手术期中医证型总体以虚证居多，包括气虚、阴虚、血虚，兼有湿热、气滞、血瘀等实邪。占永久[22]采用回顾性研究方法及病案信息的采集技术，经研究发现105例胃癌患者术前为肝胃不和(26.7%)、气滞血瘀(23.8%)、脾胃气虚(18.1%)、气血两虚(11.4%)、痰瘀互结(8.6%)、脾胃虚寒(5.7%)等证，术后为脾胃气虚(24.8%)、气血两虚(22.9%)、气滞血瘀(18.1%)、痰瘀互结(13.3%)、脾胃虚寒(8.6%)、肝胃不和(8.6%)等证，提示胃癌手术前、后证型基本相似，占比差异显著，术后虚证、“标实”证明显增多。于慧等[23]经研究发现256例胃癌患者中未手术患者为139例，以脾胃气虚兼肝郁胃热为主，术后无病期患者52例，以脾胃气虚为主，术后复发或转移患者65例，以脾胃气虚、肝郁兼痰湿为主。提示在胃癌发病的各个阶段，中医证候存在动态演变，其中脾胃气虚证贯穿始终。

2.2 化疗对胃癌中医证型影响 胃癌患者化疗前后中医证型分布及变化规律的研究数量较多，多种化疗方案均有涉及。梅娜[24]采用XELOX化疗方案治疗50例晚期胃癌患者，经研究发现气血亏虚证化疗前、化疗后d21(化疗一周期)和化疗后d42(化疗二周期)占比分别为32%、50%和56%，胃热伤阴证分别为4%、24%、28%，气滞血瘀证分别为22%、6%、4%。提示晚期胃癌患者经XELOX方案治疗后，气血损耗加重的同时亦可损伤人体阴液。栗书元等[25]选择了70例胃癌患者采用FOLFOX化疗方案，研究结果提示，与化疗前对比，化疗二周期及化疗四周期肝胃阴虚证、脾肾阳虚证、气血两虚证例数均有所上升，痰毒瘀结证、肝胃不和证、脾虚气滞证、脾虚痰湿证例数均有所下降，提示FOLFOX化疗联合中医药治疗，可以提高疗效，影响中医证型。张莉萍等[26]经研究发现，62例Ⅲ-Ⅳ期胃癌患者采用SOX方案，化疗后胃阴亏虚证明显增加，脾胃虚寒证及气滞血瘀证明显减少。表明化疗会影响Ⅲ-Ⅳ期胃癌患者的中医证型，提示中医药干预应注重养阴，酌情加用补益气血、健脾化湿、化痰散结等药物。王常海等[27]经研究发现61例胃癌患者胃、脾病位证素，气虚、湿、阴虚、痰及气逆等病性证素分布显著增加，化疗前后湿热蕴脾、寒湿困脾和胃阴亏虚的频数增加，脾胃气虚及脾胃虚寒频数减少。提示化疗后脾胃功能明显受损，脾主运化功能障碍，水湿痰饮停聚化生，故而化疗后尤重顾护脾胃，健脾祛湿。王非等[28]对48例胃癌术后患者进行为期1年的临床观察，结果示：胃癌术后早期以脾虚、气虚最常见，兼气滞、湿阻；
化疗期间以气血两亏多见，兼气滞、痰湿；
化疗间期以脾肾不足为主，兼阴虚；
术后1年以肝胃不和为主，兼气虚、阴虚。由此可知，胃癌术后以虚证为主，不同阶段证型各有侧重，宜分期论治。

可见，手术、化疗均会对胃癌患者的中医证型产生影响。纵观以上文献可知，胃癌中医证型手术前以实证居多，手术后以虚证为主，化疗后虚证增多，呈现出由实转虚，虚证为本，逐渐递增的规律，其中脾胃气虚作为基础病机贯穿始终。手术易损伤人体正气，耗气伤阴动血，胃癌手术尤甚，术后脾胃之气大伤，气血生化乏源，运化受纳失健，水谷精微失于输布，故术后虚证多见。化疗药物性烈且攻伐力强，在杀伤肿瘤细胞的同时，亦会损伤脾胃功能，加重人体正气亏耗，故化疗后虚证呈上升趋势。因此在胃癌手术前后、辅助化疗期间，治疗多以健脾和胃，益气养阴为主，兼顾疏肝、活血、化湿之法，以求最大程度地发挥中医药治疗胃癌的优势。

3.1 中医证型与病理组织学相关性研究 TNM分期是确定胃癌治疗方案的重要参考依据，有学者经研究发现胃癌中医证型分布与TNM分期之间具有一定的相关性。王海芳[17]以180例原发性胃癌患者为研究对象，结果提示Ⅰ期以肝胃不和证多见，Ⅱ期以痰湿凝结证较居多，Ⅲ期和Ⅳ期均以脾胃虚寒证为主，其中Ⅰ、Ⅱ期多见于实证；
Ⅲ、Ⅳ期多见于虚证或虚实夹杂。杨爱迪[18]经研究发现234例胃癌患者中，Ⅰ期以肝胃不和证居多，Ⅱ期以气滞血瘀证为主，Ⅲ期以气滞血瘀证和气血双亏证多见，Ⅳ期以气血双亏证多见，脾虚痰湿结聚证在各个分期中占比均最大，胃热阴虚证、脾肾阳虚证、气滞血瘀证分布大致相同，肝胃不和证较少。孙书玉[15]收集137例胃癌患者，经研究发现Ⅰ、Ⅱ期属胃癌病程早期，以实证或虚实夹杂居多，Ⅲ、Ⅳ期以虚症居多，体现了胃癌患者肿瘤发生发展的病理演变过程和机体正气逐渐衰败的过程。曾丽金[16]选取472例胃癌病例进行回顾性分析，结果示Ⅰ期、Ⅱ期以湿热内蕴为主，Ⅲ期在各证型间的分布差异不明显，Ⅳ期以气血双亏、脾胃虚寒多见。湿热内蕴多见于淋巴结及远处均无转移或单发生淋巴结转移，气血双亏在各种转移情况中分布均匀，脾胃虚寒、肝胃不和及胃阴亏虚都以淋巴结及远处均无转移为主，痰瘀互结多见于两者均有转移。

但亦有研究得出的结果与之相反，张家玄[29]纳入48例胃癌患者，经研究发现在TNM分期、大体分型、Lauren分型中，中医证型分布组间比较差异无统计学意义。经文善等[30]经研究发现182例胃癌术后早期患者中医证候与病理类型及病理分期之间差异无统计学意义。

3.2 中医证型与分子生物学相关性研究 蒋雨薇[31]经研究得出RPL23、MDM2在胃癌各个中医证型的阳性表达率存在差异性，RPL23阳性表达率依次为：肝胃不和>气滞血瘀>痰湿结聚>脾肾两虚，MDM2阳性表达率与之相反：肝胃不和<气滞血瘀<痰湿结聚<脾肾两虚。提示RPL23、MDM2或许是形成不同证型的物质基础，其基因表达水平或许可以间接推测胃癌病变程度。钱建华等[32]经研究发现，胃癌中医辨证实证患者p53、VEGF及HER-2阳性表达率较高，虚证患者的p53、VEGF及HER-2阳性表达率较低，胃癌不同的中医证型可能处于病变进展的不同阶段，一定程度上可反应胃癌的进展严重程度及预后情况。

3.3 中医证型与理化指标相关性研究 肿瘤标志物是由肿瘤细胞合成、释放或宿主对肿瘤刺激反应而产生的物质，多数胃癌患者CEA、CA199、CA724、CA242相较于健康人明显升高，可间接反映胃癌演变过程，广泛应用于胃癌的筛查与随访[33]。王海芳[17]经研究发现不同证型组间CEA水平两两比较均差异无统计学意义，痰湿凝结证CA199水平、脾胃虚寒证及瘀毒内结证CA724、CA242水平均较正常参考值明显升高。其中，脾胃虚寒证CA724水平较肝胃不和证、胃热伤阴证、痰湿凝结证升高，肝胃不和证、胃热伤阴证及痰湿凝结证CA242水平升高较为明显。郭晓青等[34]通过回顾性研究发现，在80例中晚期胃癌患者中，63.7%中医辨证属于血瘀证，高达90%存在凝血指标异常，其中纤维蛋白原含量(FIB)和D-二聚体(DD)异常升高占比最高，二者存在相关性。研究提示DD、FIB可为胃癌预后评估提供参考[35-36]。结合以上研究推测血瘀证可能与胃癌患者预后具有相关性，期待后续研究的进一步明确。

综上可知，在胃癌中医证型与临床客观指标的相关性研究中，探讨胃癌中医证型与病理分期的相关性研究数量最多，但其研究成果存在争议，尚未达成统一结论，考虑可能与病例数量、研究时间、地域差异等因素有关。研究结果多提示胃癌中医证型与病理分期存在相关性，且Ⅰ、Ⅱ期以实证多见，Ⅲ、Ⅳ期以虚症为主，胃癌病程越长，人体正气损耗越多，符合胃癌发生发展的演变规律。一些学者经研究亦发现胃癌中医证型可能与细胞免疫，部分基因表达(如EGFR、VEGF、HER-2、p53等)及部分血清肿瘤标志物(如CA199、CA724、CA242等)存在一定的相关性。何钢等[37]研究表明消化性溃疡中医证型与胃镜下胃黏膜改变、胃壁蠕动等局部征象具有一定的相关性，为中医辨证提供了新的理论依据。胃镜是胃癌及癌前病变筛查、诊疗和随访的重要手段，可作为中医望诊的补充拓展应用于临床辨证。目前，胃癌中医证型与胃镜征象的相关性研究数量不多，期待更多学者的积极参与，为今后胃癌中医证型研究提供新的方向。

为进一步探讨胃癌中医证型现代内涵及演变规律，为今后研究提供一定的思路和参考，本文对近年来众多学者的研究成果进行归纳总结，提示目前研究已取得一定进展，但胃癌中医证型研究方向各异，进度不一，证型分散，需要共同探讨：①胃癌中医证型分布结果各异，可能与地理区域、样本数量等因素相关，但大多数临床研究缺乏多中心、大样本和随机化，具有一定的局限性；
②由于胃癌中医证型繁多，诊断标准不一，在临床及科研工作中，为了便于统计，多选择单因素证型，或将兼夹证型分解为单因素证型进行分析，但胃癌证型的本质是复杂且多角度的；
③由于中医辨证存在一定的主观性，且缺乏客观化衡量指标，若能引入“四诊仪”等现代设备运用于胃癌证型研究过程中，可能有助于实现中医辨证量化及症状量化，期待逐步完善的临床研究；
④目前的临床研究多聚焦于手术、化疗等治疗方法对胃癌中医证型的影响，期待放疗、靶向治疗、免疫治疗等与胃癌中医证型的相关性研究进一步拓展；
⑤中医证型与客观指标相关性的研究结论各异，可能与样本数量、研究时间、证型选择等关系密切，目前研究多为探讨中医证型与TNM分期的相关性研究，而对病理类型、肿瘤标志物、细胞免疫、基因表达等客观指标的研究资料相对较少，需深入探索和挖掘，进而形成定性、定量且规范的中医现代辨证体系，进一步建设“胃癌中医证型数据库”。

因此，加强对胃癌不同治疗过程中各个阶段中医证型规律的研究，有助于对胃癌的病因病机的深入探索，及对疾病和证型演变趋势的预测，从而提高中医药诊疗体系的可信度和研究工作的可重复性。胃癌中医证型研究期待今后更多学者的参与，以期进一步丰富中医辨证论治的理论内涵，推动胃癌中医证型研究向现代化、客观化、规范化、定量化发展。

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