3.0T高分辨率MR血管壁成像评估他汀类药物治疗颅内动脉粥样硬化斑块效果

陈桂玲，佘李岚，严 川，李跃明*，邓满红

(1.福建医科大学附属第一医院影像科，福建 福州 350005；
2.福建医科大学附属三明第一医院CT/MRI室，福建 三明 365000；
3.福建医科大学附属协和医院放射科，福建 福州 350001)

颅内动脉粥样硬化是脑梗死的主要原因，其占位效应、破裂及堵塞穿支血管可使动脉管腔狭窄、闭塞，致脑组织梗死或灌注不足，造成动脉-动脉栓塞及腔隙性脑梗死[1]，引起脑梗死事件的斑块称为责任斑块。他汀类药物可减小斑块体积、降低血管狭窄程度，稳定颅内动脉斑块[2]，但部分患者(35%)治疗后斑块体积及血管狭窄程度无明显变化甚至增加，故需要加以筛选，以实现个体化精准治疗。目前高分辨率MR血管壁成像(high resolution MR vascular wall imaging,HRMR-VWI)是无创评估颅内动脉粥样硬化斑块的重要方法，且可显示血管腔内和血管壁整体[3]。本研究观察HRMR-VWI用于评估他汀类药物治疗颅内动脉粥样硬化斑块效果的价值。

1.1 一般资料 回顾性收集2018年11月—2022年3月于福建医科大学附属第一医院就诊的47例脑梗死患者(共64个斑块)，男31例、女16例，年龄31～84岁、平均(54.9±13.3)岁；
均符合《脑动脉粥样硬化筛查与诊断规范(2014版)》标准[4]，并于出现脑梗死症状14天内、规范化他汀类药物治疗前接受HRMR-VWI检查，治疗后接受随访复查HRMR-VWI；
10例合并糖尿病，27例合并高血压，16例合并高脂血症，17例有吸烟史；
20例接受标准剂量(20 mg阿托伐他汀或2 mg匹伐他汀)，27例接受强化剂量(40 mg阿托伐他汀或4 mg匹伐他汀)他汀类药物治疗；
随访时间104～486天，中位随访时间278(214，371)天。排除标准：①严重心、肝、肾功能障碍或恶性肿瘤；
②颅内动脉狭窄血管成型术等介入治疗史；
③MR检查禁忌证；
④图像质量差。检查前患者或家属签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 于他汀类药物治疗前及随访期间采用Siemens Magnetom Skyra 3.0T MR扫描仪、20通道头颈联合线圈行头部扫描，范围自颅底至颅顶。首先采集头部三维-时间飞跃法MR血管成像(three dimensional-time of flight-MR angiography,3D-TOF-MRA)；
之后以三维T1W可变翻转角快速自旋回波成像(three dimensional T1 weighted imaging sampling perfection with application-optimized contrasts using different flip angle evolutions,3D-T1-SPACE)序列采集平扫HRMR-VWI，TR 900 ms，TE 15 ms，FOV 200 mm×200 mm，矩阵320×320，NEX 1，层厚0.5 mm，再经静脉以流率为2～3 ml/s注射钆贝葡胺注射液(莫迪司，上海博莱科信谊药业有限责任公司)0.2 ml/kg体质量，延迟5 min采集增强HRMR-VWI。

1.3 图像分析及分组

1.3.1 图像分析 由具有10年以上神经影像学诊断经验的主治及副主任医师各1名以盲法独立观察平扫及增强HRMR-VWI，必要时将图像放大30倍以上，取二者测量连续变量结果的平均值进行分析；
判断等级变量存在异议时，经协商达成一致。观察内容：①斑块长度，指斑块在平行于血管长轴方向上的最大长度；
②管腔有无狭窄[5]，以华法林-阿司匹林症状性颅内动脉疾病(Warfarin Aspirin symptomatic intracranial disease,WASID)标准测量斑块所在血管最狭窄层面内径及其近端或远端正常管腔内径，计算狭窄率：狭窄率(%)=[1-(狭窄管腔内径/正常管腔内径)]×100%，狭窄率<50%为无狭窄或轻度狭窄，记为管腔狭窄(-)，>50%为重度狭窄或闭塞，记为管腔狭窄(+)；
③斑块形态[6]，同心型或偏心型，同心型指平扫HRMR-VWI显示血管壁增厚累及范围≥动脉壁周长的50%，偏心型为血管壁增厚累及<50%动脉壁；
④斑块位置，位于双侧颈内动脉颅内段及双侧大脑前、中动脉者为前循环斑块，双侧椎动脉颅内段、基底动脉及双侧大脑后动脉者为后循环斑块；
⑤正性重构[5]，管腔外壁向外膨出为正性重构，根据血管重构指数(remodeling ratio,RR)，即病变血管横断面最大直径/近端正常血管横断面直径进行判断，RR>1.0为管腔正性重构(+)，RR≤1.0为管腔无正性重构或负性重构，记为正性重构(-)；
⑥斑块出血[7]，将平扫HRMR-VWI显示斑块信号强度>邻近脑灰质信号强度150%定义为斑块出血(+)，反之为斑块出血(-)；
⑦斑块强化[6]，以增强HRMR-VWI显示斑块强化程度≥垂体柄为明显强化、<垂体柄为轻度强化，将明显强化者记为强化(+)，将轻度强化或不强化者记为强化(-)。见图1、2。

图1 患者男，43岁，动脉粥样硬化性脑梗死 A～C.他汀类药物治疗前头部3D-TOF-MRA(A)图示右侧大脑中动脉无明显狭窄(箭)，头部平扫(B)及增强HRMR-VWI(C)示右侧大脑中动脉M1段远端管壁增厚，斑块明显强化(箭)[图B内白线为近端正常管腔直径(2.90 mm)，右上角为管腔最狭窄处横断面放大图，1为血管内径(2.0 mm)，2为血管外径(4.3 mm)]；
D～F.治疗1年后复查头部3D-TOF-MRA(D)图示右侧大脑中动脉无明显狭窄(箭)，头部平扫(E)及增强(F)HRMR-VWI示斑块较前缩小(箭)、强化程度减低[图E右上角为管腔最狭窄处横断面放大图，1为血管内径(1.9 mm)，2为血管外径(3.8 mm)]

1.3.2 斑块分组 根据治疗前及随访HRMR-VWI所见斑块变化将64个斑块分为治疗有效组(有效组)和治疗无效组(无效组)。有效组管腔狭窄、正性重构、斑块出血及斑块强化中的任一项由(+)变为(-)，或同心型斑块变为偏心型斑块；
无效组上述特征均无明显变化。若斑块任一特征由(-)变为(+)或偏心型斑块变为同心型斑块，则记为治疗无效。

1.4 统计学分析 采用SPSS 25.0及R 4.0.5统计分析软件。以Kappa检验分析观察者间评估斑块特征所获计数资料的一致性，Kappa>0.75为一致性良好。采用组内相关系数(intra-class correlation coefficient,ICC)分析观察者间评估斑块特征所获计量资料的一致性，ICC>0.8为一致性较好。以Shapiro-Wilk检验对计量资料行正态性分析，以±s描述服从正态分布者，行独立样本t检验比较，非正态分布者以中位数(上下四分位数)描述，行Mann-WhitneyU检验比较。采用χ2检验或Fisher精确概率法比较计数资料。针对单因素分析差异有统计学意义的变量，以多因素logistic回归分析筛选影响他汀类药物治疗颅内动脉粥样硬化斑块效果的因素。P<0.05为差异有统计学意义。

图2 患者女，37岁，动脉粥样硬化性脑梗死 A～C.他汀类药物治疗前头部3D-TOF-MRA(A)图示基底动脉近端狭窄(箭)，头部平扫(B)及增强(C)HRMR-VWI示斑块内出血(箭)，无明显强化[图B白线为远端正常管腔直径(2.3 mm)，右上角为管腔最狭窄处横断面放大图，1为血管内径(0.9 mm)，2为血管外径(3.2 mm)，血管狭窄率>50%]；
D～F.治疗6个月后复查头部3D-TOF-MRA(D)图示基底动脉近端狭窄<50%，头部平扫(E)及增强(F)HRMR-VWI示斑块出血消失(箭)[图E右上角为管腔横断面放大图，1为管腔直径(3.0 mm)]

2名医师评估管腔狭窄、斑块形态、管腔正性重构、斑块出血及强化一致性均良好(Kappa=0.839、0.864、0.903、0.920、0.841，P均<0.001)，其测量斑块长度的一致性较好(ICC=0.997，P<0.001)。

有效组45个(45/64，70.31%)斑块，无效组19个(19/64，29.69%)；
组间斑块出血及斑块强化差异均有统计学意义(P均<0.05，表1)。斑块强化为他汀类药物治疗斑块效果的独立影响因素(P=0.003)，见表2。

表1 他汀类药物治疗前64个斑块HRMR-VWI特征比较

表2 多因素logistic回归分析显示他汀类药物治疗斑块效果的独立影响因素(n=64)

前循环组斑块37个，其中28个治疗有效、9个治疗无效；
其间正性重构、斑块出血和斑块强化差异均有统计学意义(P均<0.05,表3)。斑块强化为他汀类药物治疗前循环斑块效果的独立影响因素[OR=20.00，95%CI(1.68，238.63)，P=0.018]。

表3 他汀类药物治疗前，前循环斑块HRMR-VWI特征比较

HRMR-VWI所示颅内动脉粥样硬化斑块强化与新血管生成或炎症致内皮通透性增加有关，为公认的斑块不稳定性指标，是复发性脑梗死的危险因素[5，7-8]。经标准治疗3个月后复查HRMR-VWI可见颈动脉斑块强化降低、斑块修复[9]，且随时间(包括<4周、4～12周和>12周)推移，脑梗死或短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack,TIA)患者头部HRMR-VWI所示大脑中动脉斑块强化可渐消退[10]；
另一方面，脑梗死或TIA患者颅内责任斑块强化可持续数月(中位随访时间140天)，随时间推移，非责任斑块强化则可降低[11]。上述研究纳入患者均接受他汀类药物治疗，但结果各异，推测可能与随访时间较短(约3个月)有关。本研究延长随访时间，以消除时间对治疗斑块效果的影响，结果显示斑块强化是规范化他汀类药物治疗效的独立影响因素，与既往研究[12-13]相符，提示斑块强化是他汀类药物的靶点，及时进行他汀类药物治疗有助于稳定斑块、降低脑梗死复发风险。

大脑中动脉管腔正性重构与发生脑梗死事件密切相关，为脑梗死的独立危险因素[13]。李杨琛等[14]认为无明显血管狭窄脑梗死患者斑块所在血管更易出现正性重构；
LI等[15]报道，颅内动脉管腔正性重构在年轻的脑梗死患者中发生率更高，提示以HRMR-VWI筛选颅内动脉管腔正性重构斑块对于临床选择治疗方案具有重要意义。本研究64个斑块中，37个位于前循环，其中28个治疗有效、9个治疗无效，其间管腔正性重构、斑块出血及斑块强化差异均有统计学意义，推断前循环斑块的上述特征为他汀类药物的治疗靶点；
而多因素logistic回归分析显示仅斑块强化为疗效的独立影响因素。

综上，3.0T HRMR-VWI可用于评估他汀类药物治疗颅内动脉粥样硬化斑块效果。但本研究为回顾性观察，样本量小，可能存在偏倚，且部分患者存在多个斑块，未观察患者基线资料及不同剂量药物对疗效的影响，有待后续进一步观察。

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