基于SEER数据库的肾透明细胞乳头状肾细胞癌患者临床特征及生存分析

邢自宝，周 毅，李金雨

[联勤保障部队第九○九医院(厦门大学附属东南医院)泌尿外科，福建漳州 363000]

肾细胞癌(renal cell carcinoma，RCC)是起源于肾实质和肾皮质的恶性肿瘤，病理类型共16类[1]，其中肾透明细胞乳头状肾细胞癌(clear cell papillary RCC，ccpRCC)是2016年由WHO共识会议确定的新的病理类型，该病理类型肿瘤在镜下兼具有透明细胞和乳头状特征[2-3]。由于ccpRCC为少见的病理类型，国内外关于ccpRCC患者临床病理学特征和生存状况的研究较少，目前已发表的研究结果主要来自单中心的小样本数据[4]。因此，临床医生对ccpRCC患者的治疗、管理和监测还缺乏高质量循证医学证据的支持。本研究基于美国国立癌症研究所数据库(The surveillance,epidemiology,and end results，SEER)中登记的多中心、大样本肾癌数据，对少见的ccpRCC患者临床特征及生存情况进行分析，旨在为临床医师提高ccpRCC患者的诊疗水平提供更精准的借鉴。

1.1 一般资料经批准下载最新版的SEER数据库，数据版本为：Incidence-SEER Research Data，12 Registries，Nov 2021 Sub (1992-2019)，即2021年11月发布的包括1992—2019年期间由美国12家医疗中心登记的癌症数据。依据2016年第4版《WHO泌尿系统和男性生殖器官肿瘤分类标准》和《国际肿瘤学疾病编码第三版(International Classification of Disease for Oncology，ICD-O-3)》，对SEER数据库中2016年以后的ccpRCC患者(ICD-O-3编码：8323/3)临床资料进行检索，共获取了200例ccpRCC患者的临床资料。依次排除了临床资料不完整(4例)、未经组织学确诊(2例)、随访终点生存状态未知(2例)、生存时间未知(1例)的病例(共9例)，最终纳入191例患者作为本研究对象。纳入分析的变量包括年龄、性别、种族、肿瘤侧别、组织学分级(Grade)、TNM分期、远处转移部位(骨、脑、肝、肺)、治疗方式(手术、区域淋巴结清扫)等。随访的起点为患者被确诊为sRCC的日期，随访终点为死亡日期、失访日期或2019年11月最后1次随访。

1.2 统计学分析采用SPSS 22．0统计软件处理数据。连续变量用中位数(范围)表示，分类变量用例(%)表示。采用Kaplan-Meier法描述患者的生存率、生存时间，并绘制生存曲线。

2.1 人口学资料及临床特征191例患者中，男女比例为1.41 ∶1，年龄≥ 60岁的患者较年龄<60岁者多。临床分期以T1期为主(91.1%)。1例患者发生远处转移(肺转移合并淋巴结浸润和静脉瘤栓)，2例发生静脉瘤栓。组织学分级(Grade)以1～2级为主(70.1%)。手术为主要治疗方式(94.8%)，其中肾部分切除术112例，根治性肾切除术63例，其他手术方式16例(肿瘤冷冻手术10例、热消融术6例)。从以上数据可以看出ccpRCC患者临床分期以T1期为主，发生淋巴结转移、静脉瘤栓以及远处部位转移者的比例极低，Grade分级以1～2级为主，行根治性肾切除术和肾部分切除术是主要的治疗方式，详见表1。

2.2 生存分析截至2019年11月，所有患者被随访1～24个月，有效随访191例，无失访病例，中位随访时间9个月。截至随访终点(2019年11月)，191例患者中，累计死亡5例，其中1例为疾病特异性死亡，4例因其他原因死亡(3例因心脏病死亡，1例因胃溃疡死亡)。整个队列患者第12、24个月生存率分别为98.5%、97.4%。生存曲线见图1。

表1 患者基线资料及临床特征

图1 ccpRCC患者的生存曲线

疾病特异性死亡患者为1例69岁的黑人男性，2018年首次确诊时为局限性肾癌(T2bN0M0)，Grade 4级，接受了根治性肾切除术和区域淋巴结清扫，术后存活20个月后因肿瘤复发死亡。首次确诊时已发生淋巴结转移和远处部位转移的患者为1例年龄58岁的白人男性，确诊时间为2018年，Grade 3级，远处转移部位为肺，同时发生了下腔静脉瘤栓，接受了根治性肾切除术以及区域淋巴结清扫术(是否行静脉瘤栓取出术未知)，截至研究终点已随访12个月，未死亡。另2例首次确诊时已发生静脉瘤栓的患者均为白人男性，确诊时间分别为2018年和2019年，年龄分别为67、68岁，均为肾静脉瘤栓，均未发生淋巴结和远处部位转移，Grade分级分别为4级、3级，均接受了根治性肾切除术，67岁患者还接受了区域淋巴结清扫，截至研究终点分别已随访19个月和6个月，均未死亡。以上数据提示：ccpRCC患者的预后良好，肿瘤特异性死亡率极低，但具有高组织学分级(Grade 3～4级)的患者可能更容易发生肿瘤局部进展、远处转移和死亡。

多项关于肾癌的流行病学研究显示男性发病率高于女性，发病率高峰出现在60～70岁之间，随着年龄增大，肾癌发病率逐渐升高[5]。本研究显示男性患者比例为女性患者的1.41倍，年龄≥ 60岁的患者较年龄<60岁者多，说明ccpRCC患者人口学特点与整体肾癌患者特点基本一致。临床特征方面，随着影像学技术的发展，大部分肾癌在疾病早期即被发现，约75%以上的肾癌在首次诊断时为局限性肾癌，发生局部进展和远处转移患者比例低于25%[6]。本研究中，首次诊断时为局限性ccpRCC患者占94.2%，发生局部进展和远处转移的患者只占5.8%，说明ccpRCC相较于整体肾癌患者具有更低的临床分期和更低的局部进展和远处转移比例。Grade分级是评价肾癌肿瘤恶性程度和预测患者生存时间的重要指标，Grade分级越高，通常代表肿瘤恶性程度越高[7]。本研究所利用的SEER数据库，共检索出Grade分级信息完整的肾透明细胞癌(clear cell renal cell carcinoma,ccRCC)病例39 447例，其中Grade 1～2级占66.8%，3～4级占33.2%，而本研究155例Grade分级信息完整的ccpRCC患者中，Grade 1～2级占87.7%，3～4级占12.3%，说明ccpRCC患者较ccRCC患者具有更低的Grade级别。在治疗方面，手术(根治性肾切除术或肾部分切除术)仍然是肾癌患者治疗的金标准[8]，可以显著提高肾癌患者的生存率[8]。本研究191例患者中接受手术治疗181例(94.8%)，术后只有1例患者发生复发死亡，说明ccpRCC患者行手术治疗同样具有显著的生存获益。此外，也有一些学者建议对于经穿刺明确的ccpRCC患者，可以采用更保守的方法治疗这种惰性肿瘤，包括消融术、主动监测和严格的随访[4,10]，其他的肾癌治疗方式还包括靶向药物治疗、免疫检查点抑制剂治、化疗等[11]，但尚无相关研究推荐应用于ccpRCC患者。

肾癌患者整体预后普遍较好，局限性肾癌5年疾病特异性生存率(disease free survival，DSS)达80%～95%[12]，局部进展性肾癌5年DSS为60%[13]。关于ccpRCC患者的预后情况，MASSARI等[4]于2017年通过对已发表的包含ccpRCC患者随访内容的24项研究进行回顾性荟萃分析，结果显示ccpRCC具有良好的预后，24项研究中所包含的362例患者均未发生肿瘤复发、转移和疾病特异性死亡。本研究显示ccpRCC患者第12、24个月生存率分别为98.5%、97.4%，发生局部进展的2例患者和远处转移的1例患者截至随访终点已分别随访19、6、12个月，均未死亡，显示ccpRCC患者具有良好的预后。

本研究存在的局限性包括以下几个方面：首先，尽管SEER数据库是目前临床资料比较完整的数据库，但仍然缺失一些重要的人口学和临床数据，包括患者的婚姻、职业、身高、体重、基础疾病、吸烟饮酒史、临床症状、血液检测指标及影像学检查情况等；
此外，治疗方式也只记录了手术和淋巴结清扫情况，具体的淋巴结清扫部位和其他的治疗方式未记录。其次，由于ccpRCC是2016年新增加的肾癌病理学亚型，SEER数据库最新版的临床随访资料截至2019年11月，患者的最长随访时间只有24个月，因此本研究中关于ccpRCC的生存分析结果只代表了患者近期和中期的生存情况，而远期的生存情况还需要后续更长时间的随访来明确。此外，纳入SEER数据库的研究对象为美国人群，研究结果可能主要适用于美国人群，对其他国家和地区人群可能只具有参考意义。

综上所述，尽管存在局限性，但本研究通过SEER数据库中登记的多中心、大样本的临床资料，对少见的ccpRCC癌患者临床特征及生存情况进行了描述分析，结果表明ccpRCC患者具有较低的临床分期和组织学分级，极少发生肿瘤进展和远处转移，具有良好的预后和极低的疾病特异性死亡率，手术是主要的治疗方式并具有显著的治疗效果。

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