细菌性肝脓肿患者发生血小板减少影响因素研究

马勇，高伟波，朱继红

细菌性肝脓肿（PLA）是临床常见的内脏器官感染性疾病，通常以发热、腹痛、恶心、呕吐起病。近十余年PLA发病率呈上升趋势，我国尚缺乏大规模的流行病学资料。美国地区1994—2005年PLA发病率从2.7/10万增加到4.1/10万［1］。PLA如不及时诊治，病情进展迅速，严重者可发生脓毒症甚至脓毒症休克。血小板在炎症和免疫反应中发挥关键作用［2］，在感染性疾病早期常升高。当发生脓毒症休克，尤其是合并弥散性血管内凝血时会出现血小板减少，且血小板计数（PLT）＜50×109/L可作为脓毒症患者预后不良的预测指标之一［3-4］。既往PLA患者发生血小板减少的临床研究较少。本研究拟通过回顾2011年1月至2020年12月北京大学人民医院相关病历资料，分析PLA患者的临床特征及预后情况，探讨PLA致血小板减少的危险因素，并为早期临床诊断提供依据。

1.1 一般资料 选取北京大学人民医院2011年1月至2020年12月所有因PLA住院的患者为研究对象。排除标准：（1）伴肝胆恶性肿瘤或行肿瘤手术后发生的PLA；
（2）胆管梗阻性疾病继发的PLA；
（3）合并其他可导致PLT减少的疾病。

1.2 诊断标准 PLA的诊断参照2021年中华医学会外科学分会制定的《外科常见腹腔感染多学科诊治专家共识》［5］，主要依据患者临床表现、实验室和影像学检查：患者临床表现包括寒战、高热、腹痛，可触及肿大肝脏、肝区有叩痛等。血常规中白细胞计数（WBC）增高，明显核左移；
可合并贫血。血或脓液培养可明确病原菌。外周血PLT＜100×109/L诊断为血小板减少。

1.3 方法 收集患者一般资料，包括年龄、性别、体质指数（BMI）、发病症状（发热、腹痛、恶心、呕吐）、既往病史信息（高血压、糖尿病、冠心病、肝胆疾病、恶性肿瘤）；
收集患者入院时辅助检查结果，包括WBC、中性粒细胞绝对值（ANC）、淋巴细胞绝对值（ALC）、单核细胞绝对值（AMC）、血红蛋白（HGB）、C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBiL）、尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）、白蛋白（ALB）、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体（D-Dimer）、PLT；
收集患者入院时肝脓肿影像学检查（腹部CT或超声）结果（是否多个脓肿），病原学检查结果（血培养、培养出肺炎克雷伯菌比例）。同时收集患者的并发症情况及预后情况。本研究方案由北京大学人民医院伦理审查委员会审批（2022PHB091-001）。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料用（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，非正态分布的计量资料采用M（P25，P75）表示，两组间比较采用非参数Mann-Whitney U检验。计数资料以相对数表示，两组间比较采用χ2检验或Fisher"s确切概率法。采用多因素Logistic回归分析探究PLA患者发生血小板减少的危险因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2.1 患者分组与一般资料 共纳入161例PLA患者，依据PLT将患者分为发生PLT减少组（n=21）和未发生PLT减少组（n=140）。两组年龄、性别、发热、腹痛、恶心、呕吐、高血压病史、糖尿病病史、冠心病病史、肝胆疾病病史、恶性肿瘤病史比例比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；
发生PLT减少组患者BMI高于未发生PLT减少组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者一般资料情况比较Table 1 General conditions and clinical characteristics of two groups of patients

2.2 两组患者辅助检查结果 两组患者WBC、ANC、AMC、HGB、APTT、FIB比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；
发生PLT减少组患者ALC、ALB、PT低于未发生PLT减少组，CRP、PCT、ALT、AST、TBiL、BUN、Scr、D-Dimer高于未发生PLT减少组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者入院时辅助检查结果比较Table 2 Comparison of the results of auxiliary examination on admission between the two groups

2.3 两组患者入院时影像学及病原学检查结果 两组患者多个脓肿比例比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；
发生PLT减少组患者血培养阳性所占比例、培养出肺炎克雷伯菌比例高于未发生PLT减少组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者入院时影像学及病原学检查结果比较〔n（%）〕Table 3 Comparison of imaging and etiological examination results on admission between the two groups

2.4 两组患者并发症及预后情况 所有患者住院时间中位数为16 d。两组患者并发胆囊炎、并发眼内炎、住院时间、发生脓毒症休克、死亡率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；
发生PLT减少组患者并发肺炎、并发脑脓肿、入住ICU所占比例高于未发生PLT减少组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者并发症及预后情况比较Table 4 Clinical complications and prognosis of two groups

2.5 多因素Logistic回归分析 以PLA患者血小板是否减少（赋值：血小板未减少=0，血小板减少=1）为因变量，以两组患者具有统计学差异的结果（BMI、ALC、CRP、PCT、ALT、AST、TBiL、BUN、Scr、ALB、PT、D-Dimer，赋值均为实测值）为自变量，纳入多因素Logistic回归分析，结果显示，ALB、PT是PLA患者血小板减少的影响因素（P＜0.05），见表5。

表5 PLA患者PLT减少影响因素的多因素Logistic回归分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of reduced platelet count in pyogenic liver abscess patients

本研究中PLA患者男性居多，占比59.6%，发病年龄为中老年居多，与既往PLA流行学研究结果相近［2］。研究中所有患者的平均BMI为（24.4±3.2）kg/m2，属于超重范围，合并PLT减少患者BMI更高，提示BMI与感染风险直接相关，超重患者可增加肝脓肿的患病率。我国一项120 864例的前瞻性队列研究提示在体质量低、正常体质量、超重、肥胖四组不同人群中肝脓肿的年发病率分别为0.012%、0.012%、0.027%、0.029%［6］。肥胖和糖尿病经常同时发生，后者是肝脓肿的已知风险因素［7］，即使根据糖尿病状况和血糖水平校正结果，肝脓肿患病风险也会增加。本研究中较多患者合并糖尿病，占比40.37%，其次为高血压，其余合并疾病较少。由于机体防御机制受损，糖尿病患者发生感染的风险增加［8］。糖尿病患者患PLA的风险增加了3.6倍，其预后与无糖尿病者无明显差异［8］。且糖尿病患者更容易出现侵袭性感染和肺炎克雷伯菌感染［9-10］，更容易进展为脓毒症［11］。

本研究提示，发生PLT减少的PLA患者出现较高水平的炎性标志物，较差的肝肾功能水平。提示发生PLT减少患者发生了更严重的全身炎症反应。既往研究提示在脓毒症早期阶段炎症反应和凝血激活时血小板数量、形态及分布状态会发生相应改变，直接体现机体的内在反应和功能状态［12-13］。炎症诱导的凝血反应会生成大量凝血酶，凝血酶在血小板激活过程中起重要作用，可激活血小板膜上的蛋白酶激活受体（PAR）1、PAR 3和PAR 4，最终使血小板活化、聚集，导致血小板的减少［14-15］。血小板作为免疫递质参与脓毒症引发的器官损伤，具体机制包括血小板的受体作用、细胞内外交叉作用及血小板参与微血管功能障碍和线粒体功能障碍［16］。在炎症状态下，血小板也可增强对凝血因子的活化和细胞的募集，特别是血小板和中性粒细胞聚集有利于血栓生成并触发中性粒细胞外集网（NETs）的释放［17］。对入住ICU脓毒症患者的队列研究表明，血液循环中NETs的水平增加与多器官功能障碍有关［18］。多因素Logistic回归分析发现ALB、PT是PLA患者PLT减少的影响因素。与正常人相比，两组患者均存在ALB降低及PT延长，但发生PLT减少组ALB水平更低，PT延长较少。血小板减少的发生与ALB水平及凝血功能异常的内在机制尚需进一步研究。

除了保守的抗感染药物治疗，积极的脓肿穿刺引流是PLA治疗的首要目标。部分患者病情复杂可能需要手术治疗［19］。一般认为脓肿直径＜5 cm的患者可以单纯药物保守治疗［20］。介入引导下穿刺引流具有创伤小、操作简单、对全身状况要求低等优点。但是不论是超声引导还是CT引导介入下肝脓肿穿刺仍是有创操作，PLT严重减低时往往存在禁忌证。通常介入下肝脓肿穿刺引流要求PLT≥50×109/L。因此PLA患者需要早期识别发生血小板减少的危险因素，如治疗需要穿刺则应在血小板可耐受的前提下尽早进行穿刺引流，必要时可输注血小板后穿刺，以改善患者预后、减少住院时间和后续治疗疗程。

本研究尚存在以下不足：本研究的样本量较小，并不满足Event Per Variable法的要求。因此研究结果可能稳定性不足。但考虑到PLA合并PLT减少患者较为少见，且结果具有一定可解释性，仍对其进行展示。该结果的可靠性尚需进一步研究的验证。

综上所述，PLA可合并血小板减少，合并血小板减少者BMI更高，伴有较高水平的炎性标志物及较差的肝肾功能水平，且预后更差。肝脓肿患者应密切监测PLT水平，尤其是合并ALB降低及PT缩短者。如治疗需要穿刺则应在血小板可耐受的前提下尽早进行穿刺引流，改善患者预后。

作者贡献：马勇负责收集资料，撰写论文；
高伟波负责数据的统计及论文的修改；
朱继红负责课题设计，文章的审查和修订，并最后定稿，对文章整体负责。

本文无利益冲突。

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