还原型谷胱甘肽治疗急性肾损伤临床效果的系统评价

贺盛发 黄光明 张宏亮 杨 斌

急性肾损伤（acute kidney injury,AKI）是临床常见的危重综合征。其特征是肾功能突然恶化，主要表现为血清肌酐水平升高，肌酐清除率下降，尿量减少等。造成AKI 的原因较多，各类药物、毒物、严重疾病等均是AKI 的高危因素。AKI 具有较高的发病率和死亡率，2013年一项研究显示全球范围内AKI 发病率为23.2%，死亡率为23%[1-2]。AKI 的治疗，目前除了常规护肾支持疗法外，尚无明确的特效药物。临床医生常用还原型谷胱甘肽治疗AKI，还原型谷胱甘肽还是一种临床常用的降酶保肝药物，对药物性肝损伤具有较好疗效，但对于AKI 的治疗效果并不明确。因此，笔者采用循证医学的方法，通过搜索各数据库相关随机对照研究，系统评价还原型谷胱甘肽治疗AKI 的临床疗效，为临床应用提供循证依据和合理化建议。

1.1 文献检索策略

中文检索中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台等数据库；
英文检索PubMed，EMbase。检索时限均为从建库或建网至2021年7月。中文检索词包括：还原型谷胱甘肽/谷胱甘肽；
急性肾损伤/急性肾衰竭。英文检索词包括：glutathione/reduced glutathione/GSH;acute kidney injury/acute renal failure。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型随机对照试验（randomized control trial,RCT）。

1.2.2 研究对象患者的性别、年龄不限，均符合AKI诊断标准[1]：1）48 h 内血清肌酐升高≥26.5 μmol/L；
2）血清肌酐升高超过基础值的1.5 倍及以上，且明确或经推断上述情况发生在7 d 内；
3）尿量持续6 h少于0.5 ml/（kg·h）。

1.2.3 干预措施对照组采用去除病因、维持体液平衡、纠正水电解质及酸碱平衡紊乱、降压、利尿、应用血管活性药物等常规护肾支持治疗方案，试验组则在对照组方案基础上加用还原型谷胱甘肽。

1.2.4 结局指标各文献纳入肾功能恢复的评价指标包括：1）总有效人数；
2）少尿期持续时间；
3）血肌酐恢复时间；
4）尿渗透压恢复时间；
5）血肌酐；
6）肌酐清除率；
7）尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（NAG）；
8）胱抑素C；
9）尿素氮；
10）不良反应。疗效判定标准：经治疗后患者症状完全消失、肾功能正常为治愈；
治疗后症状明显缓解，肾功能改善但未正常为好转；
病情发展为慢性肾功能衰竭或死亡为无效。总有效人数=治愈病例数+好转病例数。

1.3 排除文献

1）个案报道、经验总结、综述类文献；
2）数据经重复报道；
3）预防性用药。

1.4 资料提取

由2 名独立的研究人员根据已确定的纳入排除标准，对每篇RCT 的题目和摘要进行审查和评价，确定符合入选标准的文献。如遇分歧，先由两名评价员互相商讨解决，若仍然不能解决分歧，则邀请第三方加入进行讨论解决，以最大限度减少误差。

1.5 文献评价

偏倚风险评价由2 名评价员按照Cochrane 5.1.0手册推荐的随机对照试验质量评价标准对纳入文献进行发表偏倚评估，包括以下6 个方面：1）随机方法是否合适；
2）是否采用盲法；
3）是否实施分配隐藏；
4）结果数据是否完整；
5）是否存在意向性分析；
6）是否存在其他来源的偏倚。根据每一条所选的结果做出高、低或不清楚偏倚的评价，绘制成风险偏倚图。

1.6 统计学分析

采用RevMan 5.2 版软件对资料进行统计分析。计数资料用优势比（odds ratio,OR）计算统计量；
计量资料采用标准化均数差（SMD）计算统计量，各效应量均以95%CI表示。先通过χ2检验确定研究间是否存在异质性，若P＞0.1，I2＜50%可认为多个同类研究具有同质性，可选用固定效应模型进行Meta分析；
如果P＜0.1，I2≥50%，但临床上判断各组间具有一致性需要进行合并时，则选择随机效应模型。

2.1 入选文献的特点及质量评价

依照纳入和排除标准进行文献筛选，共检索到148 篇文献，剔除不符合标准的文献后，最终纳入17 篇文献，共940 例患者，其中试验组471 例，对照组469 例。检索文献流程图及纳入文献的质量评价和基本特点分别见图1～3 及表1。

表1 纳入文献的基本资料

图1 文献筛选流程

图2 纳入研究的方法学质量评价

2.2 Meta分析结果

2.2.1 治疗有效率有12 篇文献以治疗有效率作为临床疗效评价指标，异质性检验结果显示I2=0%，P=1.00，采用固定效应模型合成分析。分析结果为OR=0.23，95%CI（0.15～0.38），P＜0.000 01，说明试验组治疗有效率显著高于对照组，差异有统计学意义。见图4。

图4 治疗有效率的Meta分析

2.2.2 少尿期持续时间有4 篇文献采用少尿期持续时间作为评价指标，异质性检验结果显示I2=67%，P=0.03，采用随机效应模型合成分析。分析结果为OR=-2.11，95%CI（-2.95～-1.27），P＜0.000 01，说明试验组少尿期持续时间显著短于对照组，差异有统计学意义。见图5。

图5 少尿期持续时间的Meta分析

2.2.3 血肌酐正常时间有5 篇文献采用血肌酐正常时间作为评价指标，异质性检验结果显示I2=96%，P＜0.000 01，采用随机效应模型合成分析。分析结果为OR=-4.80，95%CI（-7.60～-2.01），P=0.000 8，说明试验组血肌酐恢复正常时间显著短于对照组，差异有统计学意义。见图6。

图6 血肌酐正常时间的Meta分析

2.2.4 尿渗透压正常时间有3 篇文献采用尿渗透压正常时间作为评价指标，异质性检验结果显示I2=99%，P＜0.000 01，采用随机效应模型合成分析。分析结果为OR=-8.51，95%CI（-15.77～-1.25），P=0.02，说明试验组恢复尿渗透压正常时间显著短于对照组，差异有统计学意义。见图7。

图7 尿渗透压正常时间的Meta分析

2.2.5 血肌酐有7 篇文献采用血肌酐作为评价指标，异质性检验结果显示I2=46%，P=0.09，采用固定效应模型合成分析。分析结果为OR=-42.03，95%CI（-49.81～34.25），P＜0.000 01，说明试验组血肌酐显著低于对照组，差异有统计学意义。见图8。

图3 偏倚风险评价

图8 血肌酐的Meta分析

2.2.6 内生肌酐清除率有4 篇文献采用内生肌酐清除作为评价指标，异质性检验结果显示I2=79%，P=0.002，采用随机效应模型合成分析。分析结果为OR=-11.64，95%CI（-19.15～-4.13），P=0.002，说明试验组恢复内生肌酐清除率显著优于对照组，差异有统计学意义。见图9。

图9 内生肌酐清除率的Meta分析

2.2.7 尿NAG有3 篇文献采用尿NAG 作为评价指标，异质性检验结果显示I2=3%，P=0.36，采用固定效应模型合成分析。分析结果为OR=-9.31，95%CI（-12.02～-6.60），P＜0.000 01，说明试验组降低尿NAG 显著优于对照组，差异有统计学意义。见图10。

图10 降低尿NAG 的Meta分析

2.2.8 胱抑素C共有3 篇文献采用胱抑素C 作为评价指标，异质性检验结果显示I2=2%，P=0.36，采用固定效应模型合成分析。分析结果为OR=-0.35，95%CI（-0.51～-0.18），P＜0.000 1，说明试验组降低胱抑素C 显著优于对照组，差异有统计学意义。见图11。

图11 降低胱抑素C 的Meta分析

2.2.9 尿氮素有3 篇文献采用尿氮素作为评价指标，异质性检验结果显示I2=88%，P=0.000 2，采用随机效应模型合成分析。分析结果为OR=-3.55，95%CI（-5.38～-1.73），P=0.000 1，说明试验组降低尿氮素显著优于对照组，差异有统计学意义。见图12。

图12 降低尿氮素的Meta分析

2.2.10 不良反应17 篇文献471 例应用还原型谷胱甘肽治疗的患者，仅有1 例患者在用药过程中出现皮肤瘙痒的不良反应，较轻微，未停药，后自行好转。说明还原型谷胱甘肽导致的不良反应较少，安全性高。

2.3 发表偏倚分析

由于其他指标数据较少，选取治疗有效率的数据进行发表偏倚分析，绘制漏斗图。结果显示漏斗图左右基本对称，表明纳入研究的发表偏倚较低。见图13。

图13 治疗有效率的漏斗图

AKI 是一种具有早期诊断困难、起病急、进展快、病死率高等特点的急危重症，是导致慢性肾脏疾病和死亡的重要危险因素[17-18]。危重症疾病、脓毒症、循环性休克、大型复杂性手术、碘造影剂、毒性药物等是造成AKI 发生的危险因素。目前AKI 在治疗上尚无特效药物，主要以纠正病因、保持有效肾脏灌注，维持酸碱、电解质的平衡和内环境的稳定，有效控制感染，防治并发症，肾脏替代疗法等对症支持治疗为主。因此，探索治疗AKI 药物的研究也是目前比较热门的课题。

AKI 的发病机制十分复杂，主要与氧自由基等物质的大量产生有关。研究显示肾脏的缺血-再灌注损伤是导致AKI 发生的重要因素，主要表现为超氧化自由基大量产生，消耗了内源性抗氧化物，导致蛋白质和脂质氧化及过氧化，加剧肾组织损伤和肾功能恶化[19]。Jackson 和Sammut[20]的研究发现细胞内活性氧簇会在肾脏缺血-再灌注时大量增加，但内源性抗氧化物未相应增加，从而导致活性氧簇在细胞内累积，进而损伤细胞。Scindia 等[21]学者认为机体在缺氧、缺血等病理状态下内生的氧自由基会呈爆发性增加；
中性粒细胞在炎症反应过程中也产生了大量的活性氧簇，体内抗氧化物无法及时清除这些活性氧簇。

自由基是对组织或器官造成损害的致病因子，在严重感染、休克、微循环障碍、弥散性血管内凝血、炎症反应、组织损伤、缺血、缺氧等情况下，可使自由基产生增加，从而造成或加剧组织或器官损伤和功能障碍[22]。谷胱甘肽是人类细胞中自然合成的一种肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成。还原型谷胱甘肽是谷胱甘肽的主要活性状态，是公认的自由基清除剂和细胞内氧化还原状态的调节剂，在清除自由基、排除毒物、维持细胞膜稳定性等方面起着至关重要的作用[23]。还原型谷胱甘肽分子含有活性巯基（-SH）基团，通过与体内的自由基结合，可直接使自由基还原成酸性物质，从而加速自由基的排泄，减少了自由基对重要脏器的损害[24-25]。朱丹平和费曜[26]的研究显示还原型谷胱甘肽通过抗氧化、清除氧自由基的生理作用保护受损肾脏。还原型谷胱甘肽被越来越广泛地用于AKI 的治疗，但目前尚未有系统评价来综合评估还原型谷胱甘肽治疗AKI 的有效性和安全性。本研究结果显示，还原型谷胱甘肽治疗AKI 的有效率显著高于对照组，在缩短少尿期持续时间、缩短血肌酐恢复正常时间、缩短尿渗透压恢复正常时间、降低血肌酐、恢复内生肌酐清除率、降低尿NAG、降低胱抑素C、降低尿氮素方面显著优于对照组。471 例用药患者中

仅出现1 例皮肤瘙痒的不良反应，显示安全性较好。从纳入的文献来看，本研究仍存在一些局限性：1）所纳入的17 项研究均为国内文献，总体质量较低，基本未提及序列产生的方法，可能存在偏倚风险从而影响证据强度。2）对于治疗纳入的疗程跨度较大，5～30 d 周，造成试验观察结果存在差异性。3）研究的样本量偏小，缺少更严谨的大样本临床研究。上述结果还需要更多大样本、多中心、方法科学和规范的随机对照试验来进一步验证。

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